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线粒体吐出受损DNA——引发与年龄相关的炎症
小鼠实验显示，这些细胞器会吐出含有损伤成分的DNA，进而激活炎症相关酶。
（黑色背景下，两个线粒体分别以绿色和橙色呈现的计算机示意图）
线粒体（示意图）拥有自身DNA，若这些DNA分子未达标准，就会被排出到周围环境中。图片来源：卡特琳娜·康（Kateryna Kon）/科学图片库（Science Photo Library）
被称为“细胞能量站”的线粒体，有时会将自身DNA释放到周围环境中，这可能在衰老过程中引发炎症。如今一项针对小鼠的研究揭示了这种释放行为的原因：线粒体正在排出“受损”的DNA1。
科学家发现，在患有肾脏炎症的老年小鼠细胞中，线粒体DNA（mtDNA）链含有过量的特定类型核苷酸——这些分子是构成DNA的基本单位，过量则会对DNA造成损伤。这种过量会促使线粒体将异常的基因片段释放到细胞质基质（填充细胞内部的液体）中；而这些游离的线粒体DNA，会启动与衰老相关的关键炎症通路。
加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）专注于线粒体研究的医学遗传学家蒂莫西·沙特（Timothy Shutt）表示，这项研究令人兴奋，因为它有助于解释线粒体为何会丢弃自身DNA，以及这一过程是如何发生的。沙特补充道，这一发现还能帮助研究人员更深入地理解线粒体在“炎症性衰老”（inflammageing）中的作用——“炎症性衰老”即随着年龄增长而出现的慢性炎症。
该研究成果于9月24日发表在《自然》（Nature）杂志上1。
清除“垃圾”
线粒体是产生能量的细胞器，拥有独立的基因组。当线粒体DNA受损或功能异常时，线粒体就会将其排出到细胞质基质中。当线粒体DNA中特定核苷酸的相对水平过高或过低时，就可能发生这种情况。
这项研究的合著者、德国科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所（Max Planck Institute for Biology of Ageing）的细胞生物学家托马斯·兰格（Thomas Langer）指出，这种会给线粒体带来压力的核苷酸过量问题，可能由某些药物引发，且在衰老细胞中似乎也会出现。但此前，人们一直不清楚这种核苷酸失衡具体如何导致线粒体DNA释放，进而引发炎症性衰老。
为了找到答案，兰格及其团队采用了经过基因改造、缺失MGME1酶的小鼠。这类小鼠随着年龄增长，肾脏通常会出现炎症，因此成为研究炎症的理想模型。MGME1酶的作用是确保线粒体基因组准确复制，但此前人们并不清楚缺失这种酶与炎症之间的关联。
研究人员在缺失MGME1酶的小鼠肾细胞中检测到了游离的线粒体DNA片段，而在对照组小鼠中未检测到。这些游离的遗传物质会与一种已知的酶结合并激活它——该酶是导致衰老组织发生炎症的关键因素之一。这一结果证实，当MGME1酶缺失时，游离的线粒体DNA是引发炎症的核心驱动因素。
“挑剔”的线粒体
但最初是什么触发线粒体释放自身DNA的，这一点仍不明确。当研究人员仔细观察基因改造小鼠的肾细胞时，发现这些细胞中名为“脱氧核苷酸”（构成DNA的基本单位）的物质含量相对较低。这种短缺迫使线粒体DNA在复制过程中，掺入了异常大量的RNA基本单位。
兰格表示，这种“错误”基本单位的过量会阻碍DNA复制，而MGME1酶的缺失可能会进一步加剧这一问题。这或许就能解释为何线粒体会将自身DNA释放到细胞质基质中，进而引发炎症。
美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学（Harvard University）的遗传学家戴维·辛克莱（David Sinclair）指出，这项发现有助于解答一个长期存在的疑问——为何线粒体DNA会泄漏出线粒体并引发炎症。但要确定这一过程是在衰老过程中自然发生，还是仅在特定条件下出现，还需要开展更多研究。“关键问题在于——这一过程与正常生理功能相关吗？”辛克莱说。
兰格及其团队的下一步计划，是更深入地研究被排出的线粒体DNA如何导致细胞衰老和炎症。“这无疑是一个有待解答的问题，”兰格表示。
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