THEORY OF OXYGEN TRANSPORT TO TISSUE - PMC
三、血液中氧转运模型
血液中的氧转运涉及多种现象，本节将对其展开讨论。在红细胞内部，氧气与血红蛋白发生化学反应，并通过自由扩散和血红蛋白促进扩散两种方式进行转运；氧气还能扩散穿过细胞膜，在血浆中则通过自由扩散和对流作用实现转运。Meldon[118]在其最新综述中，已对本节所探讨的诸多问题进行了简要阐述。
A. 快速混合实验中红细胞摄取与释放氧气的动力学特征
过去50余年里，科研人员通过实验与理论研究，对红细胞摄取氧气的过程展开了深入探索（Hartridge与Roughton[61]），其中核心目标之一便是确定红细胞膜对氧扩散的阻力。在连续流动或停流装置中进行的快速混合实验表明，红细胞摄取氧气的速率约为同等浓度游离血红蛋白溶液的1/40（溶液中血红蛋白的氧合半衰期t1/2为5-10毫秒，而全血中该半衰期t1/2则为50-100毫秒；Gibson等人[45]）。
在红细胞摄取与释放氧气的快速混合实验中，红细胞被快速注入反应室，并与特定氧浓度的溶液混合。注入后，研究人员通过分光光度法监测血红蛋白的氧饱和度。Hartridge与Roughton[61]针对实验中观察到的现象提出了可能的解释：他们认为红细胞胞质和细胞膜可能对氧扩散产生较大阻力；另一种可能是，红细胞表面附近未充分搅拌的溶剂层是扩散阻力的主要来源。
直至近年，该问题仍存在较大争议，众多研究者开展了大量快速混合实验与分析工作，此处仅引用最新研究报告（另可参考Meldon[118]的综述）。综上研究表明，氧气在红细胞胞质中的转运仅能解释部分速率差异——即便考虑这一因素，理论预测的摄取半衰期仍比实验观测值小约1/5。红细胞膜阻力仅占氧转运总阻力的很小一部分，而剩余阻力的主要来源是红细胞表面外侧未充分搅拌的扩散边界层。
早期最直接的实验证据来自Kreuzer与Yahr[97]的研究，他们发现浓缩红细胞的停滞层与血红蛋白溶液的氧合速率相当。快速混合实验进一步验证了这一结果，但多数情况下，对实验结果的解读需借助复杂的理论分析。（点评，红细胞内血红蛋白和氧气的结合和释放速度慢，这显然不利于氧气的运输效率。那么为什么生物没有选择直接用蛋白质运输氧气，而用红细胞这种集团模式。）
Huxley与Kutchai[79]将红细胞胞质外的总扩散阻力表示为膜转运阻力与扩散边界层阻力之和。该研究的最佳估算结果显示，仅5%的总阻力可归因于细胞膜。若假设所有阻力均集中在膜上，则氧气在膜中的扩散系数需为1.2×10-7cm2s，即约为水中扩散系数的1/100。这一结论与通过芘荧光猝灭法测得的膜扩散系数（Fishkoff与Vanderkooi[37]）存在矛盾——该方法测得的扩散系数D=0.7×10-5cm2s，约为水中扩散系数的1/5。这些结果表明，细胞膜对氧转运的阻力可忽略不计。
上述研究均未考虑细胞内部的氧转运过程。而在其他研究中，研究者在Roughton[148]的分析基础上，除考虑细胞外过程外，还纳入了细胞内血红蛋白相关过程的分析。Coin与Olson[21]建立了一维数学模型，以考虑氧气在细胞外未搅拌溶剂中的扩散——模型中将细胞描述为一层平面血红蛋白层，通过膜与周围溶液分隔，并假设血红蛋白与氧气的化学反应遵循线性动力学方程（参见上文方程15），随后通过数值方法求解所得方程组。研究发现，当允许未搅拌层厚度随时间增加时，模型计算结果与实验数据达到最佳吻合——实际上，随着细胞从溶液中摄取氧气，氧分子在进入细胞前需在溶液中扩散更长的距离。
Vandergriff与Olson[181]对早期分析进行了改进，他们利用流体力学理论估算未搅拌层厚度，假设红细胞离开混合室时携带的未搅拌层厚度为1微米，且该厚度随时间的平方根增长。此外，研究还将分析扩展到红细胞（圆盘状）的柱形几何结构，这一结构更贴合红细胞的实际形态。
因此，目前学界普遍认为，在快速混合实验的特定条件下，血浆中的氧扩散边界层是细胞外氧转运阻力的主要来源。下文将探讨该阻力在体内的潜在生理意义。
B. 毛细血管中的氧转运
在毛细血管中，氧气首先在红细胞内的血红蛋白溶液中转运，随后穿过细胞膜进入血浆并继续转运。由于细胞与血浆均处于运动状态，对流和扩散（自由扩散与促进扩散）作用可能均具有重要意义。早期研究已发现，红细胞胞质对氧转运存在一定阻力，这导致细胞内部与周围血浆之间形成氧分压梯度（Hartridge与Roughton[61]）。事实上，上文讨论的快速混合实验及其分析表明，细胞内部和周围血浆均会对氧扩散产生阻力，且这些过程在体内可能同样重要。有观点认为，这种阻力可能影响肺部的氧摄取（Roughton与Forster[149]）；但直到近年，才有人提出毛细血管内转运阻力可能是组织氧合限制因素的观点。
毛细血管内阻力由多种因素决定。Hellums[62]首次通过数学方法明确估算了血液的颗粒特性对氧转运的影响。他将红细胞近似为沿毛细血管排列的柱体，假设氧气从红细胞向周围组织径向扩散，而不会从红细胞间的血浆间隙扩散，因此该模型被称为“离散细胞模型”。换言之，该模型假设血浆间隙对氧扩散具有无限大阻力。
研究人员将该模型的预测结果与“连续介质模型”（假设细胞内的血红蛋白均匀分布在毛细血管中）进行了对比。当毛细血管血细胞比容为50%时，在离散细胞模型中，仅一半的毛细血管面积可用于氧交换。因此，在其他条件相同的情况下，离散细胞模型预测的表面平均氧通量仅为连续介质模型的一半。然而，血红蛋白溶液的氧扩散系数会随血红蛋白浓度升高而降低，因此氧气在细胞内的自由扩散速率会低于血红蛋白均匀分布时的速率。
借助克罗格柱模型（Krogh cylinder model），Hellums估算得出：在连续介质模型中，毛细血管阻力占氧扩散总阻力（即毛细血管阻力与组织阻力之和）的比例约为20%；而在离散细胞模型中，这一比例约为50%。该估算仅为初步近似值，因为该模型未考虑血浆中的氧转运、血红蛋白对氧扩散的促进作用以及动力学效应。此后，众多研究者将这些因素逐步纳入理论分析中。
1. 红细胞间血浆间隙中的氧转运
血浆中的氧气可通过对流和扩散两种方式转运。Aroesty与Gross[3]首次对红细胞间血浆间隙中物质的转运过程进行了分析，该问题的几何模型如图2a所示。研究者考虑两个间距为2L、运动速度为U的红细胞，图中所有距离均以L为基准进行无量纲化处理，其中毛细血管无量纲半径表示为RL。
在与细胞相对固定的参考系中，毛细血管壁的运动可在血浆间隙中引发涡流。图2b展示了在管道上部区域的这些涡流。这种涡流运动能够通过对流作用实现物质的转运。为评估两个细胞间间隙中对流作用的影响，研究人员将对流转运方程写成无量纲形式：其中，u和v代表血浆的速度分量，c代表物质浓度，而Pe（即佩克莱数，Peclet number）的表达式为UL/D，该参数用于表征对流转运与扩散转运的比值。
图2. (a)两个红细胞间血浆间隙的坐标系；所有距离均以L（细胞间距的一半）为无量纲单位；(b)在固定于红细胞的坐标系中，间隙上部区域涡流运动的流线示意图。（引自阿罗斯蒂（J.Aroesty）与格罗斯（J.F.Gross）发表于《微血管研究》1970年第2卷第247页的论文，经授权转载。）
该方程采用无量纲形式表述，其中u和v为等离子体速度分量，c表示物质浓度，Pe = UL/D是表征对流与扩散传输比例的佩克莱特数。
浓度在毛细管壁处被指定的表达式同样采用无量纲形式，其中u和v为等离子体速度分量，c代表物质浓度，而Pe = UL/D则是表征对流与扩散传输比例的佩克莱特数。浓度在毛细管壁处被指定的表达式同样采用无量纲形式。
C=1 at r=RL
以及代表红细胞的圆柱体末端
C=0 at X=-1 and X=1
在该公式中，假设组织是物质的来源，红细胞是物质的汇集处；但如果我们采用一种新的浓度定义（即c′= 1 − c），则该结果可轻松应用于氧气相关分析。因此，在下文内容中，我们将结合氧气浓度c′对结果进行解读。图3展示了在特定佩克莱数（Peclet number，简称Pe数）下，壁面处的局部通量与佩克莱数为0（即忽略对流作用）时壁面局部通量的比值，其表达式为m = (∂c/∂r)ₚₑ / (∂c/∂r)ₚₑ=₀。当Pe = 1时，对流作用的影响极小（该比值接近1）；当Pe = 10时，对流作用的影响则变得显著。然而，即便是在Pe = 10的情况下，仅由对流作用产生的整个间隙内总通量依然较小，这是因为x值为正和为负时所产生的通量贡献往往会相互抵消。为估算毛细血管流动中佩克莱数的数值，我们假设流速U = 0.1–2毫米/秒（mm/s）、特征长度L = 5微米（μm）、扩散系数D = 3×10⁻⁵平方厘米/秒（cm²/s），由此可计算得出Pe = 0.2–4。这些仅为佩克莱数的典型取值，显然在某些情况下，佩克莱数的数值可能会超出该范围。研究作者得出结论：在大多数情况下，对流作用的影响可忽略不计；但当佩克莱数较高时，对流作用可能会变得十分重要。
图3.对流对毛细血管壁局部传质速率的影响 细胞间距等于1个毛细血管直径，RL=1.0。 比值=局部传质速率（对流+扩散）/局部传质速率（仅扩散） （数据来源：Aroesty, J. 与 Gross, J. F.，《微血管研究》（Microvasc. Res.），第2卷，第247页，1970年。已获得转载许可。 图4展示了在无量纲毛细血管半径RL取两个不同数值时，红细胞间血浆间隙中的浓度分布。在接下来的讨论中，将RL理解为红细胞间距的倒数会更为便捷。图4a显示，即便当细胞间距等于毛细血管直径（即RL=1）时，毛细血管中心处的浓度仍与红细胞表面的浓度存在显著差异。由此可见，该间隙处于“缺氧”状态。不过，尽管在细胞间中点位置处的传质通量会有所下降，毛细血管表面仍有足量氧气可维持正向通量。 当红细胞间距等于5个毛细血管直径（即RL=0.2）时，情况则有所不同（见图4b）。此时，仅在靠近红细胞、长度约为0.4L（即1个毛细血管直径）的区域内，浓度c不为零（即浓度c不等于1）。因此，在距离最近红细胞超过1个毛细血管直径的区域，血浆间隙中的氧气通量应为零。只要细胞间距大于2个毛细血管直径，这类区域就会存在。 无论细胞间距如何，血浆中氧气的平均浓度始终低于红细胞表面的氧气浓度，且这两种浓度的差值与红细胞间距呈强相关关系。
图4.红细胞间血浆间隙中浓度分布c（Pe=0、1、10） 毛细血管轴心位于r=0处，毛细血管壁位于r=1处。（a）间距等于1个毛细血管直径，RL=1.0；（b）间距等于5个毛细血管直径，RL=0.2。图中展示的是r=0处的浓度分布；r=0.5和r=0.9处的浓度分布与之类似。（数据来源：Aroesty, J. 与 Gross, J. F.，《微血管研究》（*Microvasc. Res.*），第2卷，第247页，1970年。已获得转载许可。）
基于图4b所示结果，我们可绘制出不同红细胞间距下，毛细血管壁处局部氧气通量j随毛细血管轴向位置变化的示意图（图5）。实际上，当血浆中的氧分压（PO2）降低时，氧气通量会随氧分压梯度相应下降；当与最近红细胞的距离超过约1个毛细血管直径时，氧气通量会降至零。有趣的是，研究者[3]并未探讨这一发现的潜在意义，直到十年后，这些结果的生理重要性才得到充分认可。血浆间隙对氧气转运有一定贡献，但其转运能力有限。Aroesty和Gross的研究结果可通过红细胞间血浆间隙的阻力来表述；而在Hellums[62]的分析中，该间隙的阻力被假设为无穷大。
图5.不同红细胞分离方式下毛细血管向组织输送氧通量的示意图。
前文讨论的分析3假设毛细血管壁处的氧分压保持恒定。但我们可以换个角度思考：与其限定毛细血管壁处的氧分压，不如直接设定氧通量——这种量值应与组织耗氧量成正比。显然，在这种设定下，若要维持血浆间隙的恒定通量，毛细血管壁处的氧张力可能需要降至零甚至转为负值。由于这种物理状态不可能实现，因此需要找到一个参数范围来维持恒定氧通量。霍默等和费德斯皮尔与萨雷利乌斯正是采用了这种方法。
根据阿罗斯蒂和格罗斯的研究结果，本文忽略了对流传输效应，从而推导出扩散方程。
这与边界条件一起被解决了
其中j是壁面指定的恒定通量，Pc为红细胞表面的氧张力。首先，可通过对毛细管横截面进行平均处理来解析求解该问题。平均后的氧张力<P>满足以下方程
方程37的边界条件为<P>（−L）=<P>(L)=Pc，且在x = 0处满足∂P/∂x = 0。其解为
其中F = jR/（DαPc）是一个无量纲参数，通常称为努塞尔数。由于氧张力<P>必须是非负值，因此方程38给出了关于红细胞间距的条件：
（需注意，L为红细胞间距的一半）。当红细胞间距较大（即L>R/√F）时，公式38会得出间隙中心附近区域的平均氧分压（<P>）为负值，因此无法维持管壁处的恒定通量。参数F的估算值范围为：静息肌肉中F=0.01，收缩肌肉中F=0.5[33]。假设毛细血管直径为5微米（μm），由公式39可计算出红细胞的临界间距：静息状态下2Lcr=2R/√F=50微米（μm），收缩状态下2Lcr=7微米（μm）。
需说明的是，公式38为精确表达式，而非近似表达式。但实际情况下，L的边界条件可能比公式39更为严格。因为血浆间隙中不仅存在氧张力的轴向梯度，还存在径向梯度——即使平均氧分压（<P>）仍为正值，管壁处的氧分压（Pₒ₂）也可能变为负值。我们可通过公式36中的第一个边界条件估算氧分压的径向梯度：
因此，F≃(ΔP)径向/Pc。由于F的量级可能为1，径向氧分压（PO₂）差值可能与Pc相当。由此可见，条件（公式39）是临界间距的上限值。若要确定L的确切上限，需在P≥0的条件下求解公式35。已有研究通过数值方法处理了该问题[33]，报告的数值结果与公式39给出的结果较为接近。
上述引用的文献[33,70]应被认可为明确探讨了红细胞间距对氧转运的作用，尽管其结论本可从早期研究[3]中推导得出。这些研究指出，红细胞通量或频率（单位时间内通过毛细血管任意横截面的细胞数量）与红细胞间距在组织氧合中分别发挥着不同作用。
毛细血管壁处的合理边界条件，需通过同时考虑毛细血管内与毛细血管外的转运过程来确定。在任意时刻，管壁处的氧分压（PO₂）和氧气通量均应满足连续性条件。因此，若我们同时结合组织模型求解血浆间隙对应的公式35，便无需为毛细血管壁额外设定边界条件。需注意的是，由于红细胞的存在，该问题具有时间依赖性。通过求解该问题，我们能够判断“毛细血管壁处氧分压恒定”或“毛细血管壁处氧气通量恒定”这两种边界条件，哪种更符合实际情况。
无需进行上述提议的计算，我们也可估算毛细血管内氧分布不均匀所产生的扰动会渗透到组织中多远。扰动的特征时间等于红细胞间距除以红细胞速度。若取静息肌肉的红细胞间距为20微米（μm）、速度为200微米/秒（μm/s），则特征时间tch=0.1秒；对于收缩状态的肌肉，若取间距为6微米、速度为600微米/秒，则特征时间tch=0.01秒。根据非稳态扩散方程，可得出扰动在组织中的特征渗透长度Lch=(Dtch)^(1/2)（即D与tch乘积的平方根），计算结果分别为12微米和3.8微米。因此，在两种情况下，组织中的氧分压都会对“红细胞与血浆间隙交替出现”的现象产生瞬时响应，这意味着需要同时考虑毛细血管内和毛细血管外的转运过程。
2. 红细胞内的转运
前文已讨论过血红蛋白-氧气（Hb-O₂）反应的动力学方程以及血红蛋白层中的氧转运过程。若忽略细胞内的对流作用，红细胞内的转运可通过与血红蛋白层转运相同的方程描述，但该问题的几何模型有所不同。我们此前已综述过红细胞内氧转运模型在快速混合实验中的应用，本节将探讨体内红细胞释氧过程的相关分析。
红细胞内的对流转运，可能源于实验中观察到的“毛细血管内红细胞坦克履带式运动”（tank-treading motion）——即细胞膜围绕细胞内部旋转，导致细胞内血红蛋白溶液发生剪切流动。目前仅对该现象进行过数量级分析[17]，结果发现：对于分子氧而言，对流作用的影响可忽略不计；而对于氧合血红蛋白，对流通量与扩散通量的比值约为1，因此对流作用可能与氧的易化扩散同等重要。由此可见，只有通过求解主导该过程的反应-扩散微分方程，才能得出确切结论。然而，关于体内红细胞坦克履带式运动的实验数据十分有限，因此在收集到更多数据之前，该问题尚无定论。
不过，在忽略对流作用的前提下，已有多位研究者对细胞内氧转运问题展开了研究：Sheth与Hellums[169]采用平面层几何模型，设定通量恒定的边界条件；Baxley与Hellums[8]采用柱形几何模型；最终，Clark等人[19]针对任意形状的红细胞建立了边界层分析模型。这些研究均采用了Moll提出的可变速率系数模型[123]。下文将简要介绍描述细胞内氧转运的方程组。
在此处的分析中，每个四聚体血红蛋白分子（Hb₄）均被等效为4个独立的血红素基团（4Hb）。转运方程可表示为：
其中R为化学反应的净速率，扩散系数DO、DHb和DHbO均假设为常数。采用变量速率系数模型结合Hill方程描述氧合血红蛋白解离曲线，因此化学反应速率可表示为：
（与方程20对比）。将方程44代入传输方程41至43，并考虑到血红蛋白无法穿透膜结构，因此总血红素浓度[HbT]保持恒定，由此我们得到关于S和无量纲浓度c = [O2]/（αP50）的非线性偏微分方程组。
由于氧饱和度（S）与无法透过膜的氧合血红蛋白浓度成正比，因此在边界处满足n·∇S = 0（其中n为边界的单位法向量）。此外，边界上可设定氧气浓度或氧气通量的具体数值。巴克斯利（Baxley）与赫勒姆斯（Hellums）[8]分析了如下问题：在圆柱形血红蛋白区域的表面设定恒定通量边界条件时，氧气从该区域发生的非稳态扩散过程。研究中选取的参数旨在模拟红细胞穿过毛细血管时的脱氧过程。除其他多个因素外，研究者还探讨了化学反应速率产生的影响。他们发现，“局部化学反应处于平衡状态”这一假设并非在所有区域都成立，因此需考虑反应动力学效应。当化学反应速率处于正常水平时，细胞主体处于化学平衡状态，仅在细胞膜附近区域存在偏离平衡的情况（图6）。该图展示了在直径为4微米的圆柱形毛细血管中，血管入口、中部和出口位置处，氧气浓度相对于局部化学平衡状态的百分比偏差沿毛细血管半径的分布曲线。
图6.不同血红蛋白-氧气化学反应速率下，4微米毛细血管内氧气浓度相对于局部化学平衡状态的百分比偏差
（数据来源：Baxley, P. T. 与 Hellums, J. D.，《生物医学工程年报》（*Ann. Biomed. Eng.*），第11卷，第401页，1983年。已获得转载许可。）
克拉克（Clark）等人[19]通过解析方法研究了红细胞的释氧问题。他们通过分析该问题中的空间尺度与时间尺度，得出了红细胞内氧气分布的物理图像（与图6所示图像类似），并得出结论：细胞膜附近应存在一个偏离化学平衡状态的边界层，而细胞内部主体区域则处于化学平衡状态——即血红蛋白饱和度与氧分压（PO2）的关系由平衡态氧合血红蛋白解离曲线决定。该边界层的转运阻力是细胞内总阻力的主要组成部分。
研究人员采用匹配渐近展开法，将公式45和公式46这两个偏微分方程组简化为一个描述细胞内平均饱和度的常微分方程，进而得到了集总参数描述模型。红细胞释氧时间的下限可通过假设细胞边界处氧气浓度为零来计算，此时主导方程的形式如下：
其中，tU是氧卸载的特征时间，
此处的L为细胞体积与表面积的比值。图7展示了公式47的求解结果，该结果反映了在氧张力为零的环境中，红细胞的体积平均氧饱和度随量纲时间的变化关系。然而，红细胞在体内实际的释氧时间会更长，这是因为体内红细胞所处环境的氧分压（PO2）高于零，且需通过完整求解几何问题才能预测实际释氧时间。尽管如此，释氧时间下限仍具有实用价值——通过这一参数，可估算红细胞在毛细血管中的滞留时间（或转运时间）：若实际滞留时间短于该下限，则红细胞的释氧过程会受到细胞内阻力的限制。
例如，由图7可知，氧饱和度从初始的0.8降至0.3约需0.04秒。若红细胞在毛细血管中的转运时间短于该数值，则最终氧饱和度可能会高于0.3。需注意的是，本综述中此例及其他数值示例均基于特定参数组计算得出，不应视为普适性结果。不同物种、不同条件下的参数值可能存在显著差异，因此对特定参数组所得结果进行推广时需谨慎。后续研究已将类似计算方法应用于运动状态下骨骼肌的氧转运分析中44。
图7.红细胞边界氧张力为零时，根据公式47得到的红细胞平均血红蛋白饱和度随量纲时间的变化关系从初始饱和度SA降至饱和度SB所需的时间为tB tA，其中tA和tB分别为图中与SA和SB对应的时间坐标。曲线斜率随时间减小，因此在较低饱和度下，释放等量氧气所需的时间更长。（数据来源：Clark, A., Jr.、Federspiel, W. J.、Clark, P. A. A. 及 Cokelet, G. R.，《生物物理学杂志》（*Biophys. J.*），第47卷，第171页，1985年。已获得转载许可。）前文讨论的研究[8,19,169]均采用希尔方程（Hill equation）描述氧合血红蛋白解离曲线，但该方程在饱和度S<0.2和S>0.8的范围内并不准确。此外，如前所述，为简化数学计算，这些研究仅采用一步动力学模型，而该模型无法反映血红蛋白与氧气之间真实的动力学反应过程。因此，Yap与Hellums[195]近期将研究范围拓展至阿代尔四步化学动力学模型（公式21），并将其与“可变速率系数模型”（公式20）进行对比——后者与阿代尔氧合血红蛋白解离曲线具有一致性。该研究采用了与早期研究[8]相同的柱形几何模型，结果表明：在生理参数范围内，两种模型的计算结果几乎完全一致，这为“采用更简便的可变速率系数模型”提供了理论依据。3. 毛细血管内转运在上述分析中，研究人员通过设定特定的人工边界条件，分别对“红细胞间血浆间隙中的氧转运”与“红细胞内的氧转运”进行了独立研究。但实际上，细胞内外的转运过程是相互耦合的，因此理想情况下，应通过描述这两个相的联立方程来完整表征整个过程。Federspiel与Popel[35]采用可变速率系数模型，同时考虑了血液的颗粒特性、血浆间隙中的氧扩散、血红蛋白对氧扩散的易化作用以及血红蛋白-氧气动力学，并开展了相关计算。该研究采用两种几何模型：一是二维模型（将毛细血管模拟为平面层，红细胞模拟为偏心放置的圆形）；二是三维轴对称模型（将毛细血管模拟为圆柱形管道，红细胞模拟为球体）。在细胞-血浆边界处，研究人员对氧分压（PO2）和氧气通量的对应数值进行了匹配；在毛细血管壁处，将氧分压设定为恒定值Pw，从而将该问题与组织内的转运问题解耦。研究结果通过传质系数k表示，其定义如下：
式中，jm为管壁处的空间平均氧气通量；Pc为通过希尔方程计算得到的红细胞平均饱和度对应的氧分压。传质系数的无量纲形式为为k*=kd/(Dplα)，其中d为毛细血管直径（或平面毛细血管的厚度），Dpl为氧气在血浆中的扩散系数。由于研究采用了希尔方程，因此分析范围仅限于饱和度S=0.2−0.8的区间。研究首先发现，红细胞的偏心程度对结果几乎无影响。正如早期针对 “细胞间血浆间隙氧转运” 的研究 [3,33,70] 所预期的那样，红细胞间距对传质系数具有显著影响（图 8）。毛细血管直径与红细胞直径的比值λ（称为“红细胞间隙率”）也会影响传质系数k，但其影响程度较小。当红细胞间距较大时，传质系数无量纲形式k∗与2L（红细胞间距）呈双曲线关系，这一规律可通过以下原理推导得出：当红细胞间距足够大、且被 “零通量区域” 分隔时，单个红细胞的氧气通量达到最大值；此时，以k∗表示的平均通量可通过 “最大通量除以单个红细胞对应的毛细血管壁面积（2πR(2L+2Rc)，其中Rc为红细胞半径）” 计算得到。研究人员利用计算得出的传质系数，估算了“毛细血管内阻力”占“总氧转运阻力（毛细血管内阻力+组织阻力）”的比例。回顾前文可知，Hellums[62]曾估算：当血细胞比容为50%时，该比例约为0.5。更精细的理论研究[35]结果与这一估算在定性上一致。但需注意的是，Hellums的模型完全忽略了血浆间隙中的转运过程，也未考虑氧的易化扩散和化学动力学效应，为何两者结果仍能保持一致？原因在于：两种模型中均存在的“血浆间隙阻力”与“细胞内阻力”，是毛细血管内总阻力的主要组成部分。其中，“血浆间隙中的扩散”和“红细胞内的易化扩散”会降低毛细血管内阻力，而“细胞与毛细血管壁之间血浆层的扩散”则会增加总阻力；这两类因素的作用方向相反，且在一定程度上相互抵消，因此最终结果趋于一致。
图8.红细胞间距（2L，以红细胞直径归一化）与间隙率λ（毛细血管直径与红细胞直径的比值）对圆柱形毛细血管内球形红细胞情况下毛细血管传质系数的影响
传质系数为饱和度在S=0.2至0.8范围内的平均值。（改编自Federspiel, W. J. 与 Popel, A. S.，《微血管研究》（*Microvasc. Res.*），第32卷，第164页，1986年。已获得转载许可。）
这些研究再次证实了红细胞间距的作用，但仍未明确“在任何条件下，血红蛋白-氧气（Hb-O₂）动力学是否均发挥重要作用”这一问题。古铁雷斯（Gutierrez）[58]针对该问题展开了研究：他将血液视为血浆与红细胞的均匀混合物，未采用偏微分方程的形式描述转运过程，而是本质上为毛细血管沿线的“区域”建立了差分方程。对于每个区域，氧气（O₂）和氧合血红蛋白（HbO₂）的浓度由两个耦合的常微分方程控制。
如前文所述，研究中选择反应速率系数作为饱和度的函数，以拟合人体血液的实验数据。在该模型中，毛细血管内氧转运阻力的唯一组成部分是化学反应动力学。若反应瞬时发生，则该方程可简化为平衡态氧合血红蛋白解离曲线。研究人员通过数值方法求解了该方程在以下三种条件下的结果：正常氧状态（ normoxia ）、低氧性缺氧（ hypoxic hypoxia，或称低氧血症，即动脉氧分压降低）以及贫血性缺氧（ anemic hypoxia，即血细胞比容降低），结果如图9a、b、c所示。
理论预测显示：在正常氧状态下，动力学效应仅较弱；而在低氧性缺氧和贫血性缺氧状态下，当毛细血管血浆氧分压显著低于“平衡态”氧分压（对应血红蛋白饱和度的氧分压）且同时低于静脉氧分压时，动力学效应会显著增强。该模型预测，由于化学反应速率有限，氧气会从血浆中释放到组织中，但化学反应会限制氧气从结合态（与血红蛋白结合）向游离态（溶解于血浆）的补充；因此，血浆中的氧分压会显著滞后于“平衡态”氧分压——在毛细血管静脉端，滞后差值可达10托（torr）。当血液到达静脉池时，会重新达到平衡状态，进而导致氧分压升高。
图9.不同氧气供应条件下的毛细血管氧分压分布（假设化学反应速率无限大时为虚线，速率有限时为实线）
（a）正常条件；（b）低氧性缺氧（动脉氧分压为25托）；（c）贫血性缺氧（血红蛋白浓度为正常水平的1/3，即5克/100毫升）。（数据来源：Gutierrez, G.，《呼吸生理学》（Respir. Physiol.），第63卷，第79页，1986年。已获得转载许可。）
阿蒂格（Artigue）等人[5]以及新见（Niimi）等人[127,128]也考虑了动力学效应。这些研究假设化学反应速率呈线性关系，即R = K(Pc - Ppl)，并设定了系数K的具体数值。格罗贝（Groebe）与特斯（Thews）[51]同样考虑了动力学效应，其采用的化学反应速率由公式15描述。
尽管上述“毛细血管内氧转运阻力的影响”尚未通过实验直接验证（即尚未测量“与血红蛋白饱和度对应的血红蛋白‘平衡态’氧分压”与“血浆氧分压”之间的梯度），但霍尼格（Honig）等人[72]已指出了支持该梯度存在的证据。血浆氧分压与静脉氧分压之间的“解离现象”，对于解读“将静脉氧分压视为组织氧分压指标”的器官整体实验具有重要意义。
C. 红细胞悬浮液在大于毛细血管直径的血管中的氧转运
在毛细血管中，红细胞受空间限制只能呈“单列”运动；而在直径更大的血管中，血管壁不会对红细胞运动施加此类限制——当血液处于剪切流动状态时，其有形成分（指红细胞等）会发生随机或类随机运动，与分子的布朗运动略有相似。这种由剪切作用引发的颗粒迁移及伴随的流体运动，可显著增强溶质（尤其是氧气）的转运。齐德尼（Zydney）与科尔顿（Colton）[196]近期已对“剪切作用增强溶质转运”的相关模型进行了综述。
若将剪切悬浮液中红细胞的运动视为随机运动，则可引入“颗粒扩散系数”或“离散系数”，其定义与分子扩散系数类似：
式中，ΔR2 为均方位移，Δt 为两次观测的时间间隔。对于特征半径为 a、处于局部剪切速率 γ 下的可变形颗粒（液滴与红细胞），大量颗粒扩散相关数据可通过以下经验曲线拟合 [196]：
其中，ϕp为颗粒体积分数（即血细胞比容）。参数 k 和 n 的最佳拟合值分别为 k=0.15、n=0.8。对于粒径 a=1.6−3.5 微米（μm）的颗粒，由公式 51 可计算得 Dp=(1−5)×10−9γ 平方厘米/秒（cm2/s）。因此，当 γ=200 秒⁻¹（s−1）时，Dp=2×10−7−10−6 平方厘米/秒；当γ=2000 秒⁻¹时，Dp=2×10−6−10−5 平方厘米/秒。当 ϕp=1（颗粒完全堆积）时，有效扩散系数降至零。这一结论得到实验观察的支持：在浓缩的血影细胞悬浮液中，示踪红细胞不会发生显著的横向迁移。迪勒（Diller）与米基奇（Mikic）[27] 提出了 “剪切作用增强血液中氧转运” 的理论。他们假设红细胞以长度 L=(ΔR2)1/2（均方位移的平方根）为步长进行径向移动，并在新位置停留 Δt/2 的时间。由于红细胞进入了新的氧气环境，反应-扩散过程会在这段停留时间内发生。在计算细胞内氧转运时，研究采用了“推进前沿模型”（advancing front model）——该模型基于一个假设：化学反应会形成一个向细胞内部推进的“反应前沿”。反应区域由两部分组成：一是薄的“非平衡反应层”（反应未达平衡），后续为“平衡层”（反应处于平衡状态，氧气与氧合血红蛋白浓度的关系由平衡态氧合血红蛋白解离曲线描述）。研究假设红细胞为扁平圆盘状，其盘面与血管壁平行；因此，氧转运计算可简化为血红蛋白平面层的一维问题。在此问题中，仅化学反应动力学起作用，血红蛋白对氧扩散的易化作用并不重要。计算得出有效氧扩散系数的表达式如下（迪勒与米基奇 [27] 提出，齐德尼与科尔顿 [196] 略作修正）：
式中，Do 为悬浮液在无剪切流动或静止状态下的有效扩散系数；g 为血红蛋白 - 氧气（Hb-O₂）反应偏离平衡状态的度量参数（0≤g≤1，当反应达平衡时 g=1）；m 与氧合血红蛋白解离曲线的斜率成正比，其表达式为 m=CHbα−1dS/dP（CHb 为血红蛋白溶液的氧结合能力）。图10a 和图 10b 展示了计算结果与实验数据的对比。由公式 52 可知，氧合血红蛋白解离曲线的斜率对“扩散增强效应” 起着关键作用：对于完全饱和的血液，m=0，增强效应微弱；而对于未饱和血液，有效扩散系数可增至原来的数倍。
图10.公式52对有效氧扩散系数的预测结果与直径大于300微米（μm）
管道中实验数据的对比
其中，γ为剪切速率，m与氧合血红蛋白解离曲线的斜率成正比，L 为假设的红细胞径向移动步长。（a）未饱和血液；（b）饱和血液。（改编自 Diller, T. E. 与 Mikic, B. B.，《生物力学工程杂志》（J. Biomech. Eng.），第 105 卷，第 346 页，1986 年。已获得转载许可。
该模型对“氧扩散增强效应”的预测能力在 Diller等人的研究[28] 中得到了进一步证实——研究人员将该模型应用于“添加了溶血细胞的流动血红蛋白溶液”体系。
该模型已在直径大于300微米（μm）的管道中得到验证。然而，在更小的血管（小动脉和小静脉）中，血流具有“血细胞比容分布不均匀”的特征，至少在血管壁附近存在红细胞浓度降低的现象。目前尚未有人尝试建立这些小血管内氧转运的模型。
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