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衰老如何改变我们的基因——庞大的表观遗传图谱揭示迄今为止最清晰的图景
一张记录人类器官中DNA甲基化变化的图谱，或能帮助研究人员发现更多抗衰老疗法的作用靶点。
一项针对人体组织中DNA甲基化的大规模分析，揭示了新的抗衰老靶点。图片来源：Lawrence Lawry/SPL
衰老在人体上留下的可见痕迹，部分与基因活性中不可见的变化相关。DNA甲基化这一表观遗传过程（即添加或去除名为甲基的化学标记）会随着年龄增长而变得不够精准。其结果是基因表达发生改变，而这与人体衰老过程中器官功能下降、疾病易感性增加密切相关。
如今，一项针对“成年后全生命周期内17种人体组织表观遗传变化”的荟萃分析，为“衰老如何改变基因”提供了迄今为止最全面的图景。
该研究评估了人体组织样本中的DNA甲基化模式，发现部分组织的衰老速度似乎快于其他组织。例如，视网膜和胃积累的“与衰老相关的DNA甲基化变化”，比子宫颈或皮肤更多。分析还发现，不同器官中存在共通的衰老表观遗传标志物。这张“表观遗传图谱”或有助于研究人员探究DNA甲基化与衰老之间的关联，并为确定抗衰老治疗的分子靶点提供帮助。
“我认为这是理解衰老的宝贵资源，”英国伯明翰大学的分子生物学家若昂·佩德罗·马加良斯（Joao Pedro Magalhaes）表示，“据我所知，这项涵盖多器官甲基化数据的荟萃分析，是目前已整合的同类资源中规模最大的。我相信它会对研究人员大有价值。”
该研究成果已发表在预印本服务器Research Square上¹，尚未经过同行评审。
衰老表观遗传图谱
研究人员早已能够通过分析人类基因组中的DNA甲基化模式构建“衰老时钟”——一种衡量生物年龄的工具。然而，关于这些衰老标志物是否在不同组织类型中普遍存在，仍有尚未解决的基础性问题。
为阐明甲基化与衰老的关联，澳大利亚墨尔本莫纳什大学的尼尔·艾农（Nir Eynon）及其同事，对来自不同年龄段成年人的17种人体组织、超过1.5万个样本进行了荟萃分析。他们绘制了DNA中90万个潜在位点的甲基化变化图谱，随后构建了一个开放获取的图谱库。“我们的样本覆盖了18岁到约100岁的人群，”艾农表示，因此我们能够观察表观遗传标志物及其在人类生命周期中的变化规律。
总体而言，研究人员发现不同组织间的平均甲基化水平差异显著：子宫颈的甲基化水平为35%，皮肤为48%，肌肉为51%，心脏为53%，胃为57%，视网膜则高达63%。
该研究的合著者、同样来自莫纳什大学的马克苏·雅克（Macsue Jacques）指出，几乎所有组织都会随着年龄增长而出现DNA甲基化水平升高的现象。骨骼肌和肺是例外，“它们的甲基化水平会随年龄增长而更多地降低”。研究分析还发现，不同器官具有独特的DNA甲基化衰老模式。“每种组织都会发生不同的（甲基化）变化，”雅克说。
衰老相关的甲基化靶点
除了研究不同组织间的差异，研究人员还对每种组织基因组中的单个基因位点进行了筛选。“我们希望找到一种在所有组织类型中通用的衰老机制，”雅克表示。
他们发现，有几个基因的甲基化变化是多种组织中“强有力的衰老生物标志物”。其中包括发育调控因子HDAC4和HOX（二者均与细胞衰老及年龄相关衰退有关），以及MEST（该基因与糖尿病和肥胖相关，而糖尿病与肥胖是已知的两种衰老加速因素²）。
研究人员还发现，原钙粘蛋白γ（PCDHG）基因家族的高度甲基化，是多种不同器官衰老过程的驱动因素。其他研究表明，PCDHG基因家族的高甲基化与大脑白质减少相关，而大脑白质减少是认知功能加速衰退的标志物之一³。
针对机体衰老，而非组织衰老
雅克认为，这张图谱不仅能为研究“单个组织的衰老机制”提供支持，更能成为推动“全机体核心衰老分子机制”研究的资源。她希望这张图谱能成为加速抗衰老疗法研究的工具：它提出了一个极具吸引力的思路——从治疗心血管疾病、肝病等单一与年龄相关的疾病，转向对衰老本身进行整体干预。
德国耶拿莱布尼茨衰老研究所——弗里茨·利普曼研究所的表观遗传学家霍尔格·比尔霍夫（Holger Bierhoff）表示，研究表观遗传时钟时，始终存在一个核心问题：“是什么导致了衰老？”“这项研究探究了甲基化的功能相关性，而不仅仅是将其用作衡量衰老的‘计时器’。”
比尔霍夫指出，尽管这项研究规模庞大，但它覆盖的位点仍只是人类基因组中约3000万个表观遗传位点的一小部分，因此可能无法完整呈现与衰老相关的DNA甲基化全貌。
艾农认可这一局限，但表示他们图谱中的数据仍有助于揭示衰老背后的机制，并为探索“如何减缓衰老”提供线索。
例如，艾农所在团队此前的研究已发现，运动与人类骨骼肌中“更年轻的甲基化模式”相关⁴。“人体中几乎没有任何组织不受运动影响，”他表示，因此这项研究或能帮助建立一个模型，解释运动、睡眠、饮食等因素如何改变全身多个组织的通路，从而让我们在生物学层面保持更年轻的状态。
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