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解码银屑病与银屑病关节炎的炎症通路
对驱动银屑病和银屑病关节炎的炎症过程的深入理解，正转化为可能使患者受益的新研究方法。
自然科研定制媒体 武田
（男性肩部特写，显示大面积干燥、粉红色鳞屑性皮损。
图片来源：Ranee Sornprasitt/盖蒂图片社）
银屑病是一种慢性全身性炎症性疾病，主要累及皮肤，导致皮肤细胞（角质形成细胞）快速增生，形成厚而鳞屑性的斑块，对生活质量影响显著1。
加拿大SKiN皮肤科中心的皮肤科医生兼临床研究员梅琳达·古德哈姆（Melinda Gooderham）表示：“患者常有一种被污名化的感觉。如果治疗不当，银屑病可能覆盖身体更大面积，导致人们社交退缩、取消计划并宅在家中。”
银屑病的慢性皮肤炎症由遗传、环境和免疫因素的复杂相互作用驱动，主要涉及T细胞过度活化、IL-17、IL-23和TNF-α等促炎细胞因子，以及角质形成细胞生长失调2。
银屑病还具有超出皮肤的深远全身效应3。高达40%的银屑病患者会发展为银屑病关节炎，导致关节疼痛、僵硬，若不治疗则会出现进行性关节损伤⁴。尽管银屑病与银屑病关节炎关联的精确机制尚未完全阐明，但两者被认为具有共同的免疫学驱动因素⁵。
未满足的需求与治疗选择
尽管银屑病和银屑病关节炎已有多种治疗选择，但患者和医疗服务提供者仍在寻求应对症状管理持续挑战的方法⁶。
古德哈姆指出：“仍有几个领域需要解决。早期诊断是预防疾病进展的关键，患者也需要他们愿意使用的有效治疗选择。”
数十年来，中重度银屑病的治疗方法主要局限于外用乳膏、光疗和系统药物⁷。近年来，全面的研究加深了对疾病潜在机制的理解，推动了多种细胞因子靶向疗法的开发⁸。
21世纪初引入的生物制剂为中重度疾病患者提供了另一种治疗途径。这些通过输注或注射给药的药物，被认为通过靶向银屑病发病机制中的特定免疫通路发挥作用⁹。
康涅狄格州耶鲁大学皮肤科和转化生物医学专家克里斯托弗·布尼克（Christopher Bunick）表示：“我们现在有很多疗法，但患者在意给药途径，有些人更倾向于口服药片。”
随着对不同免疫相关疾病中涉及的每种细胞因子的理解不断深入，对新治疗方法的兴趣也激增，尤其是口服给药的选择。
靶向JAK和TYK2
近年来，靶向Janus激酶（JAKs）和酪氨酸激酶2（TYK2）的小分子口服治疗药物应运而生，为多种自身免疫性和炎症性疾病提供了新选择1⁰。
JAK家族包括四种酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种酶均与细胞因子受体和STAT蛋白相互作用，发挥多种生物学功能11。JAK1-3介导免疫功能和更广泛的全身过程（如红细胞生成、代谢活动和血小板生成）的信号传导12。然而，TYK2仅参与免疫反应调控，并在激活银屑病等疾病的促炎通路中起重要作用，介导IL-12、IL-23和I型干扰素（IFNs）的信号传导12。
布尼克指出：“在银屑病中，IL-23长期以来被认为发挥重要作用。TYK2有望靶向IL-23，以及可能促成银屑病的IL-12和I型干扰素。”
人类遗传学研究进一步将TYK2确立为研究靶点。携带天然失功能变体（rs34536443，或P1104A）的人群似乎对免疫介导的炎症性疾病（如银屑病、系统性红斑狼疮和银屑病关节炎）具有保护作用13。
总部位于日本的全球制药公司武田的TYK2项目临床学术医师格雷厄姆·希普（Graham Heap）表示：“这就像模拟TYK2药物抑制作用的自然实验。”
靶向JAK被认为有助于抑制过度活跃的细胞因子通路、减轻炎症，因此已被用于治疗多种系统性免疫相关炎症性疾病，包括银屑病、银屑病关节炎和炎症性肠病1⁴。然而，所有旨在靶向该酶家族激酶结构域的第一代JAK抑制剂均表现出一定程度的交叉反应性，这被认为是其副作用的成因1⁵。
在阻断TYK2活性方面，一些研究人员采取了不同方法。他们不直接靶向激酶结构域，而是探索调节性（假激酶）结构域，该结构域被认为可能增强TYK2相对于JAKs的选择性。
未来方向
银屑病和银屑病关节炎是可显著影响生活质量的慢性炎症性疾病。尽管治疗已有所改善，但新疗法仍有机会满足疾病管理中的未满足需求⁶。
目前，多位研究人员正在探索靶向TYK2的方法，旨在为患者提供更有效的症状控制选择。随着科学家继续加深对免疫介导疾病的理解，探索替代性治疗通路可能揭示帮助人们管理这些疾病的新方法。
希普表示：“我们开始优化靶向特定疾病机制的方法，这是科学发展的方向。”
本信息仅供科学界教育用途，不可用于诊断或治疗疾病。患者应咨询医疗服务提供者获取建议。截至本文发表时，武田尚无任何获批用于治疗银屑病或银屑病关节炎的产品。
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