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突破血脑屏障！
脑药物如今可穿越曾经不可逾越的血脑屏障
将药物输送至大脑的新技术在阿尔茨海默病、癌症等领域展现出广阔前景
Brain drugs can now cross the once impenetrable blood–brain barrier
黛扎·戈登（Daiza Gordon）目睹了两个弟弟在青少年时期相继离世。他们均患有亨特综合征（Hunter syndrome），这是一种罕见且无法治愈的疾病（主要影响男性），患者体内缺乏一种重要酶的基因。当她试图抢救最小的弟弟却失败时，愧疚感加剧了她的悲痛——那时她只有19岁。
戈登后来发现，基因的“冷酷”超乎想象：她自己的三个儿子都遗传了这种疾病。两个大儿子在两岁时开始出现症状：面部特征变粗、语言丧失、听力和行动障碍，以及其他身心发育问题。
但她在儿子们身上看到了弟弟们未曾拥有的希望。她的孩子们正在参加一项临床试验，测试一种将缺失酶的替代物——艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）——输送至大脑的技术。早期结果显示，部分认知和身体症状有所改善：戈登的大儿子们不再失聪，开始四处跑动，达到了她从未敢奢望的发育里程碑；两岁的小儿子在三个月大时开始接受治疗，目前未出现任何早期症状。“看着他们，我意识到他们真正有了未来的可能，”戈登说。
在过去二十年中，定期输注替代IDS一直是标准治疗，它能保护肝脏和肾脏等重要器官免受损伤。但如果没有辅助，这种大分子酶无法穿越将血液与人体最重要器官之一——大脑——隔开的保护屏障。
对戈登的孩子们来说，这种辅助来自一种创新的分子运输系统：一个附着在IDS上的化学标签，可将其运送通过构成血脑屏障的紧密连接细胞。目前，利用大脑天然运输系统开发的多种此类“运输工具”正在研发中。这些工具能够运送包括抗体、蛋白质和基因治疗用病毒在内的大型生物药物，有望彻底革新神经药理学，不仅适用于亨特综合征等罕见病，还可用于癌症、阿尔茨海默病和其他常见脑部疾病。
“该领域仍处于起步阶段，如何将大型治疗分子精准靶向至大脑中需要的位置，还有很多未知，”马萨诸塞州波士顿哈佛大学怀斯研究所（Wyss Institute）大脑靶向项目的首席研究员詹姆斯·戈尔曼（James Gorman）说。尽管如此，业界的兴奋之情显而易见。“似乎该领域的每一家大公司都有开发大脑运输工具的项目，”他说。
[黛扎·戈登的三个儿子定期注射一种设计用于穿越血脑屏障的酶。
撞上“屏障墙”
人类大脑漂浮在脑脊液的保护囊中，是一个代谢需求极高的器官。其庞大的代谢和其他需求由约650公里长的大小血管供应，这些血管内衬一层紧密排列的内皮细胞。这一内衬形成血脑屏障，阻挡有毒分子进入，同时允许大脑所需的物质通过。氧气和其他脂溶性小分子可直接扩散通过，但铁和葡萄糖等分子需要嵌入内皮细胞的专门转运体。
药物研发人员通常试图将脑用药物设计为足够小且脂溶性强的分子，以便不受阻碍地穿越血脑屏障。一些小型合成药物利用转运体搭便车——例如，帕金森病药物左旋多巴（levodopa）借助一种通常负责转运氨基酸的转运体进入大脑。
但对于大型生物药物，需要不同的策略。这类药物为阻断疾病进程提供了新途径，例如分解蛋白质团块、替代缺失酶、修复或替换功能异常的基因，但它们不易穿越血脑屏障。
过去四年中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种靶向淀粉样蛋白（阿尔茨海默病患者大脑斑块的主要成分）的抗体药物。这些药物是首批针对疾病潜在病理的疗法，但静脉注射剂量中仅有不到0.1%能穿越血脑屏障。
“由于进入大脑的抗体极少，必须给予高剂量——这不仅浪费药物，还可能引发严重副作用，”瑞典乌普萨拉大学的神经生物学家达格·塞林（Dag Sehlin）说。
直到大约一年前，这种少量抗体如何穿透大脑“ fortress（堡垒）”一直是个谜。现在研究表明，其路径是间接的：从脑囊中的血管渗入脑脊液（血脑屏障在此处稍松散）。
这种路径远非最佳。小分子直接穿越血脑屏障时，会流入为脑细胞供血的最细小毛细血管；而大分子进入脑脊液后，往往聚集在运送它们的动脉血管外部——大脑中的许多淀粉样蛋白也沉积于此。这带来两个问题：抗体无法分布到大脑深层区域，且可能攻击血管旁的淀粉样蛋白，引发炎症和小出血，甚至危及生命。
“25年来，科学家一直在寻找更好、更直接的大脑给药途径，”瑞士巴塞尔罗氏制药（Roche）神经科学研发负责人阿扎德·邦尼（Azad Bonni）说，“但直到现在，相关技术才真正开始腾飞。”
最先进的方法试图利用大脑的铁供应系统（许多重要酶需要铁，铁由转铁蛋白通过血液运输，见“跨越屏障”图）。这种携带铁的大分子通过内皮细胞上的转铁蛋白受体（transferrin receptors）穿越血脑屏障。
来源：S. Edavettal 等人，《医学》3, 860–882 (2022)
邦尼说，通过足够的蛋白质工程技术，几乎任何治疗性生物制剂都可以通过连接一个类似转铁蛋白的受体靶向分子结构，被辅助穿越屏障。这种结构通常包含一段与受体结合的抗体片段。
“研发安全的大脑运输工具花了多年研究，”邦尼说。研究人员必须确保它不会干扰转铁蛋白受体的正常功能，不会被困在内皮细胞中，且所运输的治疗剂到达靶点后仍能发挥作用。
大脑的“准入证”
基于运输工具的疗法正在积极开发中，用于治疗一系列脑部疾病。“现在已经非常明确，我们可以将这些药物送过血脑屏障，”戈尔曼说，“我们面临的最大挑战是，如何针对不同疾病和不同‘货物’，将药物高效输送至大脑内的目标位置。”
某些疾病特别适合使用大脑运输工具。亨特综合征是最早受益的疾病之一，它属于一类罕见的遗传性溶酶体贮积症。溶酶体是细胞内的废物处理中心，含有分解细胞废物的酶（包括IDS）。
戈尔曼解释说，细胞将外来蛋白质（如治疗性IDS）视为废物，并直接将其导向溶酶体，“这恰恰是理想的——因为替代酶正需要进入溶酶体”。
2021年，日本芦屋市JCR制药公司开发的亨特综合征酶替代疗法成为全球首个（至今仍是唯一）获得批准的基于大脑运输工具的治疗方法，但在日本以外尚未广泛应用。美国加利福尼亚州旧金山的大脑运输工具公司德纳里治疗（Denali Therapeutics）正在开展戈登的孩子们参与的临床试验，该公司已获得美欧药品监管机构的快速通道认定，以加速审批进程。
阿尔茨海默病是另一种因病理特征而适合运输工具技术的疾病。抗体药物靶向的淀粉样蛋白斑块形成于神经元之间的间隙，因此运输工具穿越血脑屏障后无需进入细胞。罗氏开发的trontinemab是首个进入临床试验的“运输型抗体”，中期结果令人鼓舞。今年4月，罗氏报告称，在少数试验参与者中，该药物清除淀粉样蛋白的速度是未加运输工具的同类抗体的三倍，剂量仅为后者的五分之一，且脑水肿发生率大幅降低。早期临床试验仍在进行中。
研究基于转铁蛋白运输工具的人员正在关注其他潜在目标疾病，如溶酶体贮积症、神经退行性疾病，以及某些以治疗性抗体为标准疗法的癌症。例如，研究人员正在开发运输工具，将乳腺癌药物曲妥珠单抗（herceptin）及类似抗体运送至大脑，治疗其他方法无法触及的微小转移灶。
改进措施有望提高这些第一代运输工具的效率。通过调整结构设计，可能延长治疗分子在大脑中的停留时间（目前携带酶的运输工具一周内会被清除，因此亨特综合征患者和戈登的孩子们需要定期输注）。
更多“运输工具”
科学家正在测试其他天然血脑屏障转运体作为药物载体的潜力。研究最多的靶点之一是CD98hc，它是促进氨基酸运输的分子复合物的一部分。德纳里公司神经科学家、国际脑屏障学会负责人罗伯特·索恩（Robert Thorne）说，CD98hc将物质转运至细胞的速度比转铁蛋白受体慢得多，因此可能更适合细胞外的病理靶点，因为药物会在那里停留更久。“我们相信，不同转运体的独特特性可能使我们为特定治疗优化递送，但需要更多研究来明确其机制。”
随着运输系统被设计为携带日益复杂的“货物”，潜在疗法的范围正在扩大。例如，寡核苷酸（可调节基因或蛋白质表达的短链RNA或DNA分子）可被设计为抑制致病蛋白的转录。德纳里公司科学家领导的一项研究设计了一种结合转铁蛋白受体的分子，成功将寡核苷酸输送至小鼠和猕猴大脑的大片区域，并减少了目标蛋白的合成²。
对于更复杂的治疗方法（如基因编辑或基因治疗），通常使用改造病毒将“货物”转运至细胞内，但它们也需要帮助穿越血脑屏障。马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所（Broad Institute）的本·德弗曼（Ben Deverman）及其同事改造了一种腺病毒的蛋白质外壳，使其附着在转铁蛋白受体上。他们在小鼠实验中证明，该病毒可将一种功能基因（溶酶体贮积症中缺陷的基因）转移至脑细胞³。
“如果可行，这种方法的优势在于只需一次治疗，”德弗曼说，但他也指出，将该研究转化为临床应用尤其困难。
其他研究人员正在探索外泌体（细胞间传递分子的微小囊泡）。英国牛津大学RNA生物学家马修·伍德（Matthew Wood）及其团队在外泌体表面添加了转铁蛋白受体抗体，并开发其用于携带CRISPR-Cas9等基因编辑系统成分⁴。“外泌体几乎完美适合这项任务，因为其天然功能就是携带蛋白质和核酸货物，”伍德说。
十五年前，大型制药公司因许多候选药物在临床试验中失败而纷纷退出神经科学研究。但随着对大脑生物学的深入了解，以及利用生物标志物评估药物疗效的新方法出现，业界信心增强。过去六年中，行业投资激增，常以数十亿美元收购小型生物技术公司的形式呈现。2018至2023年间，运输工具技术推动作用于大脑的药物产业管线增长了30%以上，其中四分之一的候选疗法是最需要运输工具辅助的生物药物。
大脑运输工具不仅为备受关注的罕见病带来希望，也为困扰社会的多种常见病带来曙光。对戈登而言，这种希望“令人惊叹”。她知道临床试验可能有阳性或阴性结果。“我心理上做好了看着儿子们病情恶化的准备——但更乐观地认为，我们能一起拥有更长的未来，”她说。
参考文献
1. Khoury, N. et al. Nature Commun. 16, 1822 (2025).
2. Barker, S. J. et al. Sci. Transl. Med. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adi2245 (2024).
3. Huang, Q. et al. Science 384, 1220–1227 (2024).
4. Liang, X. et al. Nature Commun. 16, 4028 (2025).
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