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缺氧诱导因子将血糖控制不佳与糖尿病视网膜病变联系起来
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病极为常见的一种并发症，也是全球劳动年龄人口失明的主要原因，对社会和个人都产生了巨大的影响。糖尿病视网膜病变是一种进行性疾病，为神经视网膜提供代谢支持的微循环系统开始出现渗漏、恶化，最终异常生长进入眼睛中生理上原本没有血管的区域。与糖尿病视网膜病变相关的视力丧失通常归因于糖尿病性黄斑水肿和病理性新生血管形成（图1）。糖尿病视网膜病变的一个矛盾之处在于，它既可以由高血糖引发，也可以由低血糖引发（1），但其背后的机制却鲜为人知。郭（Guo）等人的一项新研究（2）提供了证据，表明低血糖发作能够使视网膜中的缺氧诱导因子（HIFs）稳定下来，从而加剧糖尿病视网膜病变，这与高血糖的作用类似，就如同他们团队之前所证明的那样（3）。
图1. 高血糖和低血糖使缺氧诱导因子稳定：对糖尿病视网膜病变发病机制的影响
郭及其同事发现，高血糖和低血糖会诱导缺氧诱导因子在视网膜中积累，随后会表达诸如血管内皮生长因子（VEGF）等血管活性因子，且这一过程与缺血无关。（A）在健康状态下，血糖值处于正常范围内，视网膜内没有缺氧诱导因子的积累。（B）在糖尿病状态下，高血糖会诱导缺氧诱导因子在视网膜中积累。在经历一段高血糖时期后，强化血糖控制引发的血糖快速下降和波动会导致缺氧诱导因子在视网膜中积累（即使血糖值可能处于正常范围内，也可能会发生这种情况）。显著的血糖波动会导致缺氧诱导因子在视网膜中积累。缺氧诱导因子的积累会促使血管活性因子的表达，如血管内皮生长因子、血管生成素2（ANGPT2）和血管生成素样蛋白4（ANGPTL4），这些因子会导致糖尿病性黄斑水肿（DME）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的发生。一种双重的缺氧诱导因子1（HIF-1）和缺氧诱导因子2（HIF-2）抑制剂32-134D，会诱导HIF-1α和HIF-2α蛋白降解，并防止糖尿病视网膜病变的恶化。ARNT，芳香烃受体核转运蛋白；DME，糖尿病性黄斑水肿；PDR，增殖性糖尿病视网膜病变。
仅仅在20年前，糖尿病视网膜病变的治疗方法还局限于针对糖尿病性黄斑水肿的局部/格栅光凝术和皮质类固醇（曲安奈德）治疗，针对增殖性糖尿病视网膜病变的全视网膜光凝术，以及针对这两种情况的玻璃体切除术。在过去的十五年里，血管内皮生长因子（VEGF）这一强大的血管生成和血管通透性因子的作用日益凸显，并最终成为糖尿病视网膜病变的标准治疗手段。2012年，美国食品药品监督管理局批准了玻璃体内注射抗VEGF疗法雷珠单抗用于治疗糖尿病性黄斑水肿，随后在2014年批准了阿柏西普，2022年批准了布罗鲁izumab（4）。最近，血管生成素（ANGPTs）及其同源受体TIE2（一种具有免疫球蛋白和内皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶）作为血管稳定性的重要调节因子也逐渐受到关注。ANGPT-2是ANGPT-1的竞争性拮抗剂，在糖尿病视网膜病变中会上调表达，损害血管稳定性，并引发黄斑水肿。罗氏公司开发的一种双特异性抗体法瑞西单抗，靶向ANGPT-2和VEGF-A，在治疗糖尿病性黄斑水肿方面，与此前最常用的抗VEGF药物阿柏西普相比，显示出了更大的解剖学益处（5）。
尽管玻璃体内注射抗VEGF药物显著改善了患者的治疗效果，但未来在治疗靶点方面的研究和开发，如果能整合疾病早期和晚期所涉及的调节机制，将带来更广泛的临床益处。在这方面，视网膜病变中一个尚未被充分理解的方面是全身血糖的波动倾向会引发疾病。此前已有研究表明，高血糖能够稳定具有多效性的转录因子HIF-1α和HIF-2α，并触发数十种HIF依赖性血管活性介质的表达（3）。郭等人（2）现在表明，短暂的低血糖也能使缺氧诱导因子稳定下来，从而加剧糖尿病视网膜病变。因此，HIF信号通路成为了一个潜在的关键节点，它将血糖控制不佳与糖尿病视网膜病变早期和晚期的血管异常联系了起来。
低血糖：糖尿病视网膜病变发病机制中被忽视的因素
人们普遍认为，糖尿病患者更早、更严格地控制血糖对于改善长期预后至关重要。一项对2型糖尿病强化血糖控制的10年随访研究表明，在疾病早期积极降低糖化血红蛋白（HbA1c），即使不能长期维持非常低的HbA1c目标值，也能带来长期益处（6）。另一方面，糖尿病控制与并发症试验比较了1型糖尿病患者强化胰岛素治疗与常规胰岛素治疗的效果，发现强化胰岛素治疗从长远来看（治疗18个月后）对预防糖尿病视网膜病变的恶化是有益的，但实际上在短期内（最初的12个月内）会使视网膜病变恶化（1）。在这项试验中，接受强化胰岛素治疗的患者中有13.1%在最初的12个月内视网膜病变恶化，而接受常规胰岛素治疗的患者中这一比例仅为7.6%。强化胰岛素治疗预计会使血糖迅速下降以达到目标低HbA1c水平，事实上，与常规胰岛素治疗相比，它使严重低血糖的风险增加了两倍（1）。此外，已知高血糖变异性（血糖浓度间歇性的高低波动）会加重糖尿病视网膜病变，且与HbA1c水平无关（7）。这些观察结果表明，除了被公认为会使糖尿病视网膜病变恶化的高血糖外，低血糖也可能增加视网膜病变进展的风险。
低血糖在糖尿病视网膜病变发病机制中的作用可以通过对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RAs）使用情况的流行病学数据进一步探究。SUSTAIN-6试验表明，司美格鲁肽（一种本质上诱导低血糖风险较低的GLP1-RA）即使在可检测到的低血糖发生频率与安慰剂相似的情况下，仍会使糖尿病视网膜病变恶化（8）。没有其他GLP1-RA显示出这样的效果；事实上，利拉鲁肽降低了糖尿病视网膜病变的风险。然而，使用司美格鲁肽导致视网膜病变恶化可能是由血糖的快速下降引起的。司美格鲁肽在降低HbA1c方面比其他GLP1-RA更有效，对SUSTAIN-6数据集的事后分析强调，在治疗的前16周内HbA1c的快速下降是使用司美格鲁肽后视网膜病变恶化的一个危险因素（9）。这些观察结果表明，血糖下降的幅度（以及随之而来的HbA1c下降）对糖尿病视网膜病变恶化的影响，比血糖的绝对值更大。换句话说，当慢性高血糖患者的血糖迅速降低时，即使血糖浓度正常且没有主观症状，视网膜病变也可能会恶化。
缺氧诱导因子作为血糖变化的传感器
缺氧诱导因子是一类基本的螺旋-环-螺旋蛋白，它们形成异二聚体复合物，以调节含有缺氧反应元件（HREs）启动子的基因的转录。HIF调节的基因在血管生成、葡萄糖代谢、免疫功能、干细胞分化、肿瘤免疫逃逸等方面发挥着关键作用。HIF调节的血管活性因子，如血管内皮生长因子和ANGPT-2，是目前糖尿病视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿标准治疗的靶点，并且在增殖性糖尿病视网膜病变患者的玻璃体液中，还有一些其他由HRE调节的血管调节因子，如血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）、促红细胞生成素和基质金属蛋白酶-2等也会升高（3）。在常氧条件下，缺氧诱导因子会不断合成，但会通过泛素-蛋白酶体途径迅速降解，因此在健康的视网膜中不会观察到缺氧诱导因子的积累（图1A）。相比之下，在缺氧条件下，缺氧诱导因子的降解会受到抑制，从而导致其在缺血的视网膜中积累。由于缺氧诱导因子的这些特性，或许还有它们的名字，缺氧诱导因子的作用主要被归因于糖尿病视网膜病变晚期与视网膜缺血相关的缺氧介导的新生血管形成。然而，通过将小鼠视网膜外植体暴露于低糖环境中，郭等人（2）提供了证据，表明低血糖可以使缺氧诱导因子稳定下来，且这一过程与缺氧无关。他们发现，HIF-1α会在链脲佐菌素诱导的全身高血糖小鼠的视网膜中积累，这会促使多种HIF依赖性基因的表达。通过用胰岛素引发短暂的低血糖发作，他们观察到缺氧诱导因子的稳定性进一步增加，尽管幅度不大，并且HIF调节因子的表达增加，这些因子可能会导致血管通透性增加。有趣的是，尽管低血糖发作会增加糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠中HIF调节因子的表达，但仅在糖尿病小鼠中观察到了内血-视网膜屏障的破坏，这表明全身血糖升高会使视网膜血管对低血糖诱导的血管渗漏更为敏感（图1B）（2）。
用32-134D玻璃体内抑制缺氧诱导因子治疗糖尿病视网膜病变
郭等人（2）的研究结果阐明了为什么强化血糖控制和高血糖变异性会使视网膜病变恶化的HIF依赖性机制。此外，已有研究表明，在缺血的视网膜中，HIF-1α和HIF-2α的表达是冗余的，因此，他们的研究为在糖尿病视网膜病变的非增殖期和增殖期靶向HIF-1α和HIF-2α提供了依据。鉴于缺氧诱导因子在基因组中调节着数百个确保组织稳态的基因，对这些转录因子进行药物靶向治疗必须确保有适当的安全范围。在成熟的视网膜中，缺氧诱导因子主要在病理条件下积累，而在生理条件下不会积累（3），这可能降低了靶向治疗的风险。过去，像地高辛和吖啶黄这样的广泛的HIF抑制剂，由于治疗窗口狭窄，考虑到安全性和耐受性问题，无法有效地开发用于临床实践（3）。郭等人（2）选择使用32-134D，这是一种低分子量化合物，能够诱导HIF-1α和HIF-2α蛋白降解，并有效地抑制HIF-1和HIF-2介导的基因表达。据认为，32-134D在健康小鼠中有较宽的治疗窗口（3）。在增殖性糖尿病视网膜病变的小鼠模型中，32-134D抑制了与视网膜缺血相关的病理性新生血管形成，有趣的是，其治疗效果似乎比阿柏西普更强（3）。郭等人（2）表明，32-134D抑制了低血糖后HIF调节的血管活性因子表达基因，并在链脲佐菌素诱导的糖尿病视网膜病变模型中防止了病理性视网膜血管高通透性的发生。此外，在人类视网膜外植体中，32-134D防止了缺氧诱导因子的积累，并减弱了随后HIF调节的血管活性因子的表达（图1B）（2）。尽管临床前疗效数据令人鼓舞，但仍需要进行全面而正式的毒性研究，以评估阻断缺氧诱导因子及其下游效应器是否安全，以及是否能在高度紊乱的糖尿病视网膜中维持血管、神经元和代谢的稳定性。除了调节生长因子外，HIF-1α在缺氧条件下还介导代谢向糖酵解的转变，并被认为在低血糖期间参与增强葡萄糖摄取（10）。
结论
低血糖或高血糖看似矛盾地都能引发糖尿病视网膜中的微血管并发症，这一现象背后的机制仍未被充分理解。郭等人（2）以及此前索迪（Sodhi）团队的研究（3）共同证明，血糖波动会导致缺氧诱导因子在视网膜中积累，且这一过程与缺氧无关。他们的研究表明，缺氧诱导因子的下游基因产物在糖尿病视网膜病变的早期（视网膜屏障功能恶化）和晚期（病理性视网膜前血管生成）都起到了作用。如果证明是安全的，针对缺氧诱导因子的治疗可能会干扰一个贯穿糖尿病视网膜病变全过程的广泛统一的机制。
（低氧和高压氧也具有类似的情况，两种因素都可以导致HIF的增加，低氧的逻辑是氧分压不足，高氧的原因是活性氧水平增加。高低血糖的情况与此类似。）
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