中年大肚腩的必然性《科学》
这一研究可能给哪些减肥困恼的中老年人提供一个合理的假说。不是我们不努力，是自然规律太强大。
Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis | Science
编辑总结
在中年及以后保持身材苗条是一项挑战。在小鼠和人类中，尤其是雄性，内脏脂肪往往会积累。王等人利用单细胞信使核糖核酸测序对中年小鼠的脂肪细胞祖细胞进行了表征（见全和金的观点文章）。许多干细胞群体在衰老过程中功能会减弱，但作者发现了一种定向前脂肪细胞群体，其在中年时具有增强的增殖和脂肪生成活性。当将这些细胞移植到年轻小鼠体内时，它们仍能保持较高的增殖能力。前脂肪细胞的增殖需要白血病抑制因子受体的信号传导。在人类组织样本中也发现了类似的细胞。因此，这些脂肪细胞祖细胞可能导致与年龄相关的肥胖和相关代谢紊乱。——L. 布莱恩·雷
结构化摘要
引言：脂肪组织在调节各种激素和代谢过程中起着至关重要的作用，并表现出显著的组成和表型可塑性。从中年到老年早期，成年人的内脏脂肪组织量通常会显著增加。内脏肥胖被认为是各种代谢紊乱的重要危险因素。脂肪组织的积累主要通过两种机制发生：脂肪细胞肥大和脂肪生成。然而，早期衰老导致脂肪组织积累的机制仍知之甚少。
基本原理：脂肪生成是通过脂肪祖细胞（APC）的增殖和分化产生新脂肪细胞的过程。之前的报道表明，在体外二维（2D）培养环境中，老年人类或啮齿动物的APC脂肪生成能力降低。在这项研究中，我们使用了体内谱系追踪小鼠模型、APC移植的三维分析来监测APC在中年之前的脂肪生成，以及单细胞RNA测序来识别在这一生命阶段产生的不同类型的APC。对这些年龄特异性APC的功能评估有助于了解脂肪生成如何在中年和老年早期促成内脏脂肪组织的积累。
-结果：12个月大时，雄性小鼠因脂肪组织量增加而体重增加，尤其是在内脏部位。相比之下，雌性小鼠体重仅有适度增加。在谱系追踪小鼠模型中对脂肪生成的追踪显示，与年轻成年小鼠脂肪细胞的低更新率相比，在喂食标准饲料的12个月大雄性小鼠的内脏脂肪组织中，超过80%的脂肪细胞是新生成的。随着这种大量的脂肪生成，中年小鼠出现了脂肪细胞肥大、内脏肥胖、能量消耗减少和胰岛素抵抗。APC移植的三维分析定量显示，中年小鼠的APC脂肪生成率远高于年轻小鼠，表明这些APC在细胞自主水平上具有更高的脂肪生成潜力。然后，通过对APC的单细胞RNA测序，在小鼠和人类中都发现了一种新的年龄富集的定向前脂肪细胞群体（CP - A）。CP - A在体外和体内均表现出高增殖和分化能力。当小鼠9个月大时，内脏脂肪组织中CP - A的数量增加，在12个月大时达到峰值，然后在18个月大时急剧下降。白血病抑制因子受体（LIFR）被确定为CP - A的功能标志物。药理学抑制和基因操作表明，LIFR对CP - A脂肪生成是必不可少的。抑制LIFR不影响年轻APC的脂肪生成，表明LIFR信号传导是CP - A特有的需求。最后，在老年早期长期使用LIFR抑制剂可防止小鼠内脏脂肪的扩张。
结论：综合体内谱系追踪、移植物的三维分析和单细胞RNA测序，我们的研究表明，APC的脂肪生成对中年时期内脏脂肪组织的扩张有很大贡献。CP - A作为一种年龄特异性APC群体的发现，以及对其在体外和体内高脂肪生成能力的验证，以及将LIFR信号确定为CP - A特异性脂肪生成机制，增进了我们对脂肪组织早期衰老过程的理解。我们研究的一个关键发现是，尽管年轻成年人的脂肪细胞更新率较低，但在中年时期脂肪生成被激活。APC中脂肪生成能力的增强使这些细胞区别于大多数其他成体干细胞，后者通常随着年龄的增长增殖和分化能力降低。此外，由于脂肪生成的增强和CP - A群体的出现主要发生在雄性内脏脂肪组织中，且仅在中年和老年早期，这些事件具有位置、阶段和性别特异性。我们的发现为与年龄相关的代谢紊乱的病理生理学提供了基本的理解，这可能对预防和治疗与年龄相关的疾病具有重要意义，从而促进健康老龄化。
脂肪生成导致与年龄相关的内脏脂肪组织积累
中年雄性小鼠由于内脏脂肪组织量增加而体重大幅增加。年轻成年小鼠的APC除非受到代谢应激刺激，否则脂肪生成活性较低。然而，中年时期内脏脂肪组织中的脂肪生成明显活跃。中年小鼠的APC在细胞自主水平上脂肪生成潜力增加，产生了一种独特的年龄富集的定向前脂肪细胞群体（CP - A）。CP - A具有高增殖和分化能力。LIFR是CP - A脂肪生成的关键功能标志物。ASC，脂肪干细胞。[使用BioRender.com创建的图]
摘要
从中年开始，成年人常患有内脏肥胖及相关的不良代谢紊乱。小鼠谱系追踪显示，内脏脂肪中的脂肪祖细胞（APC）在中年时期经历广泛的脂肪生成。因此，尽管年轻成年人的脂肪细胞更新率较低，但在中年时期脂肪生成被激活。移植实验定量表明，中年小鼠的APC在细胞自主水平上表现出高脂肪生成能力。单细胞RNA测序确定了在这个年龄段出现的一种独特的APC群体，即年龄富集的定向前脂肪细胞（CP - A）。CP - A表现出较高的增殖和脂肪生成活性。药理学和基因操作表明，白血病抑制因子受体信号传导对CP - A脂肪生成和内脏脂肪扩张是必不可少的。这些发现揭示了年龄依赖性脂肪重塑的基本机制，为与年龄相关的代谢疾病提供了关键见解。
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