促红细胞生成素引发的新发现：

阻断巨噬细胞中促红细胞生成素受体信号传导可增强抗肿瘤免疫力

癌细胞源于突变事件，这些突变会导致出现可被肿瘤反应性T细胞识别的变异蛋白。为了杀死癌细胞，T细胞需要浸润到肿瘤微环境（TME）中。然而，许多实体瘤缺乏免疫细胞，因此被归类为免疫排斥型、免疫荒漠型，或者更宽泛地称为 “非炎性” 肿瘤（1）。在本期杂志的第376页，邱（Chiu）等人（2）报告称，激素促红细胞生成素（EPO）是肝细胞癌肿瘤中非炎性肿瘤微环境的核心驱动因素，这是通过其对表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的直接作用实现的。因此，这些巨噬细胞呈现出免疫调节表型，促进了调节性T细胞（Treg细胞）等免疫抑制细胞类型的浸润，同时减少了肿瘤内细胞毒性T细胞的数量。这些发现阐明了导致非炎性肿瘤微环境的因素，并且可能为优化抗肿瘤免疫力开辟新的治疗途径。

为了更好地理解肝细胞癌中不利于免疫细胞浸润的肿瘤微环境的驱动因素，邱等人建立了小鼠癌症模型，这些模型重现了人类中所见的炎性和非炎性亚型。研究结果表明，促红细胞生成素仅在患有非炎性肿瘤的小鼠血浆中升高。这一发现的临床相关性在肝细胞癌、结直肠癌或乳腺癌患者中得到了证实，促红细胞生成素水平升高与疾病预后较差相关。

为了证实促红细胞生成素在促进非炎性肿瘤微环境中的作用，邱等人使用基因编辑技术删除了小鼠非炎性肿瘤中的Epo基因。这在很大程度上使肿瘤微环境向炎性表型转变，有浸润性的细胞毒性T细胞出现，从而导致肿瘤生长减缓。相反，在自发消退的肝细胞癌小鼠模型中过表达Epo基因则促进了肿瘤进展。这与调节性T细胞数量显著增加有关，而调节性T细胞数量增加与肿瘤促进相关。这些发现与其他研究（3, 4）一致，那些研究指出，全身给予高剂量促红细胞生成素具有免疫调节作用以及能增加调节性T细胞数量的潜力。然而，尽管促红细胞生成素作为主要由肾脏产生的促红细胞生成激素而广为人知，邱等人的研究表明，肿瘤内促红细胞生成素的产生足以使局部环境更具免疫抑制性。

邱等人进一步发现，在小鼠肝细胞癌环境中表达促红细胞生成素受体的主要细胞是单核细胞来源的巨噬细胞，包括枯否细胞样巨噬细胞和非枯否细胞亚型。在肝细胞癌患者中，也发现了表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞类似于先前描述的具有免疫调节作用的枯否细胞样巨噬细胞，具有致耐受性、抗炎表型（5），这表明在肝细胞癌环境中它们具有类似的功能。

肝脏巨噬细胞的功能在很大程度上受到微环境细胞的影响，通过持续的细胞间相互作用和微环境信号来调控（6）。虽然目前尚不清楚肿瘤微环境中表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞的微环境特性，但邱等人确定促红细胞生成素是这些细胞的一个不可替代的环境触发因素，并表明巨噬细胞介导了促红细胞生成素的作用。例如，在专门缺乏促红细胞生成素受体的、带有碳水化合物结合结构域溶菌酶基序（LysM）的细胞（包括巨噬细胞）的小鼠中诱导肿瘤发生时，几乎一半的小鼠能够排斥肿瘤，这一效应依赖于细胞毒性T细胞。此外，早期活化和效应记忆细胞毒性T细胞在这些肿瘤中占主导地位，促进了抗肿瘤免疫力。

这些发现表明，促红细胞生成素信号传导导致调节性T细胞增加必然是由表达促红细胞生成素受体的巨噬细胞介导的间接效应（见图）。在其他疾病环境中，如同种异体移植物存活（7, 8）和哮喘（9），已有证据表明巨噬细胞作为促红细胞生成素促进调节性T细胞活性的不可或缺的中介细胞，这表明这可能是一个更普遍的现象。然而，巨噬细胞如何利用促红细胞生成素受体信号传导来增强调节性T细胞活性仍不清楚。邱等人确定NRF2（核因子红细胞2相关因子2）是促红细胞生成素受体下游的一个重要转录因子，因为当促红细胞生成素过表达时，带有LysM的细胞中NRF2的缺乏无法产生免疫抑制性肿瘤微环境。NRF2强烈增加血红素加氧酶-1的表达，这是一种降解血红素并产生一氧化碳和胆绿素的酶，所有这些都被报道具有抗炎作用（10），但与调节性T细胞激活的直接联系尚不清楚。另外，巨噬细胞中的促红细胞生成素受体信号传导可以刺激转录因子CCAAT增强子结合蛋白β和过氧化物酶体增殖物激活受体γ，它们对于有效清除凋亡（濒死）细胞（11）和刺激抗炎巨噬细胞（12）很重要，从而创造了可能有利于调节性T细胞激活的条件。

促红细胞生成素信号传导调节肿瘤微环境

在肝细胞癌中，肿瘤细胞产生的促红细胞生成素（EPO）促使表达促红细胞生成素受体的肿瘤相关巨噬细胞呈现出免疫调节表型，增加了抑制性调节性T细胞（Treg细胞）的存在，并抑制了效应记忆T细胞的激活。

图表：N. 伯吉斯（N. Burgess）/《科学》杂志

确定肿瘤相关巨噬细胞中的促红细胞生成素受体信号传导是免疫抑制性肿瘤微环境的重要调节因子，这可能对癌症治疗产生影响。例如，邱等人观察到，给小鼠注射负载有能阻断促红细胞生成素受体表达的小干扰RNA的脂质体后，小鼠肿瘤显著消退。尽管这些脂质体并非为此目的而设计，但它们主要被巨噬细胞摄取。因此，可以优化对巨噬细胞的特异性靶向，可能通过使用脂质纳米颗粒来实现，脂质纳米颗粒的脂质组成以及巨噬细胞靶向分子的掺入可以将这些载体引导至目标细胞（13, 14）。另一种治疗方法可能是使用重组促红细胞生成素受体-Fc嵌合蛋白来中和促红细胞生成素。这可能会激活效应记忆T细胞并消除免疫抑制。这种中和作用可以与免疫检查点抑制剂协同作用，免疫检查点抑制剂可以解除T细胞中的免疫反应制动机制。这种联合使用可以增强T细胞的抗肿瘤活性。事实上，邱等人表明，重组促红细胞生成素受体-Fc蛋白使小鼠的肝细胞癌对免疫检查点抑制剂敏感。然而，鉴于促红细胞生成素在调节红细胞生成中的关键作用，全面评估在人体中全身抑制促红细胞生成素可能产生的不良反应（如贫血）至关重要。未来的研究也可能探索将促红细胞生成素受体-Fc嵌合蛋白靶向递送至肿瘤微环境的策略。无论采用何种策略，阻断促红细胞生成素-促红细胞生成素受体信号传导都为调节不利于免疫细胞浸润的肿瘤微环境以及治疗对免疫检查点阻断无反应的肿瘤提供了一种有前景的方法，这可能会提高各种癌症类型的治疗成功率。