肾脏替代治疗新策略：吸入氢气+富氢透析液

Medical Gas Research

慢性肾脏病仍然是全球范围内一项重大的健康挑战，相当一部分患者会进展为终末期肾病，这就需要进行肾脏替代治疗（RRT），如血液透析（HD）。尽管透析技术不断进步，但长期接受血液透析的患者会经历更高水平的氧化应激和全身性炎症，这使得他们患心血管疾病和死亡的风险增加。“营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征”于2000年首次被描述，是导致血液透析患者死亡率显著升高的关键因素。

该综合征的基础是由氧化应激、尿毒症毒素的积累以及血液透析本身带来的内在压力所驱动的慢性炎症。这些因素共同形成了一个营养不良、全身性炎症和动脉粥样硬化加速的恶性循环，严重影响了患者的生存状况和患者自我报告的治疗效果。

近年来，治疗策略的进展凸显了分子氢（H₂）作为一种创新性干预手段的潜力。与传统的抗氧化剂不同，氢气能够选择性地清除有害的活性氧物种，如羟基自由基，同时保留重要的生理过程。这些特性使氢气成为减轻氧化应激的一个极具吸引力的选择，而氧化应激是“营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征”的核心机制。在这种背景下，富氢透析液已成为一种很有前景的方法，初步研究表明它能够在透析过程中减轻氧化应激。例如，一项为期8周的电解水血液透析（EW-HD）试验使用了含有154 ppb溶解氢的透析液，结果显示患者的疲劳状况有所改善，尽管症状并未完全缓解。

除了使用富氢透析液之外，吸入氢气已显示出巨大的治疗潜力，尤其是在急诊和重症监护环境中，它可以减轻氧化应激和全身性炎症。这些效果与透析患者尤为相关，因为这些患者由于基础疾病和透析过程而处于慢性炎症状态。新出现的临床证据表明，在血液透析中结合吸入氢气和使用富氢透析液进行肾脏替代治疗，可能会加强对氧化应激和炎症的控制。

尽管有这些令人鼓舞的进展，但透析液中氢气的最佳浓度（这是实现最大治疗效果的关键参数）仍未确定。本研究旨在探讨在血液透析过程中吸入氢气和使用富氢透析液的联合效果，重点关注它们在减轻氧化应激和炎症方面的潜力。通过研究这种新方法，我们旨在为越来越多的支持将氢气整合到肾脏替代治疗中以改善患者治疗效果的证据添砖加瓦。

方法： 本文评估了在多种肾脏替代治疗模式下，吸入氢气和使用富氢透析液进行肾脏替代治疗的联合效果。主要关注的是接受血液透析患者的氧化应激、炎症情况以及临床治疗效果。

所使用的肾脏替代治疗模式包括传统血液透析、在线血液透析滤过（OL-HDF；前稀释）、离线血液透析滤过（离线HDF；后稀释）、电解水血液透析（EW-HD）以及电解水在线血液透析滤过（EW-OL-HDF）。

电解水血液透析采用了一种新型系统，使用含有氢气的电解水作为透析液，该透析液通过反渗透技术制备（日本大阪特里姆医学研究所；EW-SP11-HD：个人使用型号）。该系统输送的透析液平均氢气浓度为300 ppb。

离线血液透析滤过使用了由吸氢合金罐制备的富氢置换液（6.06 L SUBPACK-Bi，日本大阪尼普洛公司）。使用DAYS氢气填充系统（日本横滨医生漫公司）对氢气进行加压（0.05 MPa）。将置换液摇晃30秒以增强氢气的溶解，然后在输注前将压力恢复至正常。该过程确保了在每次输注前立即制备富氢置换液。

患者通过H2JI1氢气吸入器（日本医生漫公司）吸入纯度为99.99%的氢气，流速为250 mL/min。在血液透析期间（每次透析4至5小时），每周通过鼻导管吸入三次浓度为2.5%的氢气混合气体。

使用氧化还原系统分析仪（RedoxSYS Analyzer，美国科罗拉多州恩格尔伍德市Aytu生物科学公司）测量肝素化血浆中的氧化还原电位（ORP）。使用RM-30P氧化还原电位仪（日本东京东亚DKK公司）评估透析液的氧化还原电位。使用血气分析仪（OPTI CCA-TS2，日本神户希森美康公司）分析血氧分压。通过气相色谱法（TRIlyzer mBA-3000，日本大阪太阳仪器公司）对血液中的氢气浓度进行定量。使用溶解氢测量仪（DH-35A，日本东京东亚DKK公司）测量透析液中的氢气浓度。

透析液包括金达利（Kindaly，日本大阪扶桑制药工业公司；含醋酸盐）和卡博斯塔（Carbostar，日本东京AY制药公司；不含醋酸盐）。

使用欧洲五维健康量表视觉模拟评分法（Euro-Qol Visual Analog Scale，EQ-VAS）评估生活质量和健康状况，评分范围为0（可想象的最差健康状况）到100（可想象的最佳健康状况）。

使用适当的统计方法对所有数据进行分析。在干预前后对氧化还原电位、氧化应激标志物以及患者自我报告的治疗效果进行评估。对于连续变量，使用配对t检验进行比较；对于分类变量，使用卡方检验进行分析。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

结果： 这种综合方法探讨了在肾脏替代治疗过程中，吸入氢气和使用富氢透析液在减轻氧化应激和炎症、改善患者治疗效果方面的联合治疗潜力。

各种肾脏替代治疗模式下的血液氢气浓度见表1。值得注意的是，在透析液氢气水平为300 ppb的电解水在线血液透析滤过中，尽管血液透析滤过器出口处的静脉血氢气浓度升高，但入口处的动脉血氢气浓度极低（约0.5 ppb）。静脉血浓度与透析液氢气水平非常接近（例如110 ppb），这表明在治疗过程中氢气能够有效转移（图1A）。

图1： 不同肾脏替代治疗模式下患者自我报告的治疗效果、透析液和血浆的氧化还原电位以及血液氧分压情况。（A）三名患者在电解水血液透析并吸入氢气过程中的血液氢气浓度。（B）两名患者在不同肾脏替代治疗模式下的欧洲五维健康量表视觉模拟评分法（EQ-VAS）得分。（C）透析液和血浆的氧化还原电位水平。数据以平均值±标准差表示（n = 11、5、5、4、9、6、13）。使用了金达利（日本扶桑制药工业公司）和卡博斯塔（日本AY制药公司）的透析液。（D）透析开始1小时后的动脉血氧分压水平。（E）透析液和引流透析液（通过透析器或血液透析滤过器后）的氧化还原电位水平变化。使用了卡博斯塔（日本AY制药公司）的透析液。使用Microsoft PowerPoint制作。A侧：动脉侧（透析器入口）；Conv.：传统的；DH：溶解氢；EQ-VAS：欧洲五维健康量表视觉模拟评分法；EW-HD：电解水血液透析；EW-OL-HDF：电解水在线血液透析滤过；HD(F)：血液透析或血液透析滤过；HD：血液透析；HDF：血液透析滤过；inhal.：吸入；OL-HDF：在线血液透析滤过；ORP：氧化还原电位；PaO2：动脉血氧分压；V侧：静脉侧（透析器出口）。

表1： 不同肾脏替代治疗模式下血液氢气的典型浓度

图1B展示了两名具有代表性的患者在2至12周的肾脏替代治疗期间的EQ-VAS得分。在各种肾脏替代治疗模式中，电解水在线血液透析滤过结合吸入氢气在EQ-VAS得分方面表现出最显著的改善，参与者报告的得分接近100，表明他们感觉健康状况极佳。使用富氢置换液（溶解氢浓度为60至70 ppb）的离线血液透析滤过取得了适中的EQ-VAS得分，约为80，而传统血液透析的得分较低。

图1C描绘了各种肾脏替代治疗模式下透析液和血浆的氧化还原电位水平。传统血液透析显示出透析液氧化还原电位水平显著升高（> 300 mV），与对照组相比，血浆氧化还原电位水平也相应较高。相比之下，电解水血液透析和电解水在线血液透析滤过治疗显著降低了透析液的氧化还原电位，血浆氧化还原电位水平也相应下降。

图1D展示了透析开始1小时后测量的动脉血氧分压（PaO2）。传统血液透析与升高的PaO₂水平相关，超过了120 mmHg，这可能是由于透析液中氧含量较高。相比之下，电解水血液透析的PaO₂水平显著较低，表明在治疗过程中氧化应激有所减轻。

透析液和引流透析液（通过透析器或血液透析滤过器后）的氧化还原电位会发生变化，如图1E所示。与传统血液透析相比，电解水在线血液透析滤过显示出透析液氧化还原电位的显著升高，这意味着透析液发生了氧化，即血液被还原，凸显了它通过创造一个更具还原性的透析环境来减轻氧化应激的潜力。

讨论： 本文强调了将吸入氢气与使用富氢透析液的肾脏替代治疗相结合，以改善患者治疗效果的潜力。虽然这种联合治疗显示出了有前景的结果，特别是在减轻氧化应激和提高患者自我报告的治疗效果方面，但透析液中氢气的最佳浓度可能会因具体的肾脏替代治疗模式而异。

事实证明，在电解水在线血液透析滤过和电解水血液透析中加入吸入氢气是实现更好的患者自我报告治疗效果的关键因素。这种联合治疗可能通过利用互补的抗氧化机制来增强整体健康状况，这表明吸入氢气和使用富氢透析液之间存在协同效应。先前的研究已经证实，对于健康成年人来说，吸入浓度为2.4%的氢气是安全且耐受性良好的；尚未有临床显著不良反应的报告。氢气通常通过高流量鼻导管或机械呼吸机以1.3%至3%的浓度给药。然而，在本研究中使用的是低流量鼻导管。此外，吸入氢气与改善缺血再灌注损伤的恢复情况相关，而缺血再灌注损伤在肾脏移植和急性肾损伤中较为常见。同样，这种治疗有望降低透析过程中心肌顿抑和脑灌注不足的风险。

电解水血液透析已显示出诸多益处，如减轻氧化应激、改善血压控制以及改善血液透析患者的长期预后。观察到的降压效果，特别是在控制透析后收缩期高血压（超过140 mmHg）方面，与先前的研究结果一致，即富氢透析液可以改善血管方面的治疗效果。仅使用电解水血液透析或电解水在线血液透析滤过在患者自我报告的治疗效果方面没有显著改善，这凸显了联合治疗的重要性。尽管有这些有前景的结果，但关于不良反应的详细数据以及氢气的最佳浓度仍然不足。虽然通常推荐透析液中氢气浓度在100至400 ppb之间，但本文观察到在300 ppb时的治疗效果优于150 ppb，这强调了需要进一步研究以确定基于证据的浓度范围。

透析液中的氧含量成为调节氧化应激的另一个影响因素。透析液中高浓度的氧气可能会加剧氧化应激；然而，诸如控制台的除气能力和透析器膜的特性等因素也起着重要作用。这一发现强调了采用多方面方法来管理血液透析患者氧化应激的重要性。

在确定抑制氧化应激途径（如体外循环过程中中性粒细胞胞外陷阱的释放）所需的精确氢气浓度方面，仍然存在重大空白。专注于外周血中性粒细胞的研究可以为这些机制提供有价值的见解。此外，实时监测氧化应激标志物以及根据患者个体特征制定个性化治疗策略，有助于优化氢气的最佳剂量和给药方法。

结论： 总之，吸入氢气和使用富氢透析液相结合，为管理氧化应激和提高血液透析患者的生活质量提供了一种新颖且有前景的方法。然而，为了优化治疗方案、确保安全性并制定全面的临床指南以便这种治疗方法得到广泛应用，进一步的研究至关重要。