老年骨关节炎不仅因为关节磨损

胆汁酸代谢与胰高血糖素样肽 1 信号传导在骨关节炎中的关联

骨关节炎是全球范围内最为常见的关节疾病，也是老年人慢性疼痛和残疾的主要病因之一。传统上，它一直被视为由机械性磨损驱动的退行性疾病（1, 2）。然而，越来越多的证据凸显了代谢途径在骨关节炎发病机制中的作用（3, 4）。例如，即使在非承重关节，肥胖也会使个体易患骨关节炎，这表明慢性代谢炎症和脂质代谢改变——而非仅仅是机械负荷过重——能够促使软骨分解。然而，代谢与疾病进展之间联系的潜在机制仍未得到充分理解，这限制了开发新治疗方法的能力。在本期杂志的第48页，中国学者杨等人（5）报告了令人信服的证据，表明存在一条涉及胆汁酸代谢和胰高血糖素样肽1（GLP-1）信号传导的肠-关节轴，它在骨关节炎的发展中发挥作用，推进了我们对骨关节炎发病机制的理解，并为治疗开辟了新途径。

从历史上看，骨关节炎的研究一直集中在由机械应力导致的软骨退化上（1, 2）。然而，脂质代谢和肠道来源的代谢物等全身因素在这种疾病中受到越来越多的关注（6, 7）。杨等人观察到，胆汁酸代谢的紊乱——具体来说是甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）含量的减少——会推动骨关节炎的进展。补充GUDCA主要通过抑制肠道法尼醇X受体（FXR）改善了小鼠骨关节炎的进展。FXR调节胆汁酸合成、结合和转运的平衡，以及脂质和葡萄糖代谢。在肠道干细胞中阻断或敲除FXR会增强干细胞的增殖，并导致产生GLP-1的肠道肠内分泌细胞（称为L细胞）数量增加，血清GLP-1浓度升高。GLP-1由L细胞分泌，进入循环系统并到达关节。它很可能通过调节带有GLP-1受体的细胞来预防骨关节炎，这些细胞包括产生软骨的软骨细胞、滑膜成纤维细胞以及浸润的免疫细胞，如巨噬细胞（见图）。鉴于关节中这些细胞类型数量的巨大差异，它们对骨关节炎的作用有待在经过基因工程改造、使这些细胞缺乏GLP-1受体的小鼠模型中进一步研究。

杨等人的研究还强调了肠道微生物群的一种成分——博氏梭菌在FXR信号传导和GLP-1调节中的作用。通过粪便微生物群和代谢组学分析，作者证明在小鼠中，博氏梭菌会破坏胆汁酸平衡，影响GLP-1的分泌，并改变骨关节炎的进展。这些发现强调了肠道微生物群与关节疾病之间错综复杂的联系——即所谓的肠-关节轴。此外，杨等人提供了强有力的临床前证据，表明补充熊去氧胆酸（UDCA）——GUDCA的前体，也是一种临床批准用于治疗肝脏疾病的药物——通过恢复胆汁酸组成和增加GLP-1的量，对关节具有保护作用，从而减轻关节炎症和软骨退化。鉴于UDCA已在临床使用，这些发现为临床转化提供了一条令人兴奋的途径（8）。值得注意的是，杨等人表明，在一个包含5972名个体的队列中，补充UDCA与降低骨关节炎相关的关节置换风险有关。

GLP-1受体激动剂，如司美格鲁肽和利拉鲁肽，广泛用于治疗糖尿病和肥胖症（9, 10）。最近的研究表明它们在治疗骨关节炎方面具有潜在作用，一些证据表明司美格鲁肽可缓解与骨关节炎相关的疼痛（11, 12）。然而，它们对软骨完整性和关节结构的影响尚不清楚。鉴于有强有力的临床前和临床证据表明GLP-1信号传导与骨关节炎保护相关，应该开展大规模随机对照试验，以评估GLP-1受体激动剂是否不仅能减轻症状，还能减缓疾病进展。

肠-关节轴影响骨关节炎

在小鼠肠道中，博氏梭菌会影响胆汁酸代谢，熊去氧胆酸（UDCA）和甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）会抑制肠道干细胞中的法尼醇X受体（FXR）。这促进了干细胞的增殖，并使其分化为L细胞，L细胞会分泌胰高血糖素样肽1（GLP-1）。GLP-1通过血管到达关节，在关节处它通过与带有GLP-1受体（GLP-1R）的细胞相互作用来改善骨关节炎，这些细胞包括软骨细胞，还可能包括滑膜成纤维细胞和浸润的免疫细胞。

尽管UDCA在临床前研究和人类观察性研究中已显示出减轻骨关节炎进展的潜力，但确定其在骨关节炎患者中的长期安全性和有效性至关重要。关键问题包括：治疗骨关节炎的UDCA最佳剂量和疗程应该是多少，UDCA是否会对关节组织产生任何意想不到的代谢影响，以及某些患者亚群是否由于其肠道微生物群的组成而更有可能从中受益。未来的研究应纳入纵向临床试验和代谢组学分析，以评估个体对UDCA反应的差异，并完善患者选择标准。

肠-关节轴这一概念带来了骨关节炎之外的有趣可能性。类似的由肠道介导的GUDCA-GLP-1轴是否会导致其他关节疾病，如类风湿关节炎或脊柱关节炎（13, 14）？肠道微生物群、胆汁酸、葡萄糖稳态和全身免疫反应之间的相互作用是一个新兴领域，它可能会揭示多种肌肉骨骼疾病的共同治疗靶点。如果抑制肠道FXR和调节GLP-1一般来说能够调节关节炎症，那么针对这些途径可能会为类风湿关节炎和其他全身性炎症性疾病和病症提供新的治疗机会。

杨等人的研究结果还提出了一种可能性，即博氏梭菌和其他刺激肠-关节轴的肠道微生物群成分可能适合开发成用于治疗关节疾病（如骨关节炎）的活菌生物治疗产品。然而，肠道微生物群非常复杂，许多微生物衍生的代谢物可能会影响关节健康和炎症。未来有必要采用综合多组学方法进行研究，包括通过宏基因组学鉴定参与骨关节炎发病机制的其他微生物物种；通过代谢组学分析胆汁酸和与GLP-1相关的代谢途径；以及通过转录组学评估肠道来源的信号对关节细胞，特别是软骨细胞和滑膜细胞的影响。 

编辑总结

骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，通常被认为是由“磨损”引起的，目前通过治疗症状来加以控制。杨等人对来自独立临床队列的数百名患者进行了代谢组学研究，确定了患有和未患有骨关节炎的人群在胆汁酸方面的特定差异（见刘撰写的观点文章），明确了潜在的信号传导机制，并且还将胆汁酸的差异与肠道微生物群中的特定菌种联系了起来。作者们利用骨关节炎小鼠模型，证明了重新利用一种临床批准的、针对胆汁酸代谢的药物的有效性。此外，因其他原因使用这种药物的人类患者因骨关节炎而需要进行膝关节置换的风险较低，这为潜在的临床转化提供了进一步的支持。——叶夫根尼娅·努西诺维奇

结构化摘要

引言

尽管先前的研究已经证明了肠道微生物群衍生的代谢物在全身性免疫和代谢紊乱中的功能作用，但很少有研究探索这些代谢物在具有局部影响的病症（如关节疾病）中可能发挥的作用。骨关节炎是一种常见的局部关节疾病，常被称为“磨损性”关节炎，全球有超过5.95亿人受其影响。然而，其潜在机制尚未完全明晰，且目前没有能够改变疾病进程的药物。了解骨关节炎的发病机制并开发基于机制的治疗方法是一项紧迫但尚未满足的临床需求。肠道微生物群失调以及一些微生物代谢物与骨关节炎有关；然而，功能性的肠-关节轴是否存在尚未得到证实。

理论依据

胆汁酸是一类重要且含量丰富的微生物代谢物，它通过法尼醇X受体（FXR）等受体发挥信号分子的作用。在L细胞中抑制FXR会刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）的产生和分泌，并且GLP-1受体（GLP-1R）激动剂在骨关节炎中显示出抗软骨降解的作用，这表明GLP-1是连接肠道和关节的潜在介质。这些发现提出了存在功能性且可作为靶点的肠-关节轴的可能性。鉴于胆汁酸受体是很有前景的靶点，且已有几种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，了解胆汁酸代谢和信号传导的重要性及其与骨关节炎的相关性，可能会带来前所未有的临床转化机会。

结果

通过对两个独立队列共1868名个体进行靶向代谢组学分析，我们发现骨关节炎患者与对照组相比，胆汁酸代谢发生了改变，甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平降低。当将GUDCA水平降低与骨关节炎严重程度指标相关联时，也观察到了类似的模式。补充GUDCA减轻了小鼠骨关节炎的进展，主要是通过抑制FXR实现的。在肠道干细胞中敲除Fxr基因，通过增强干细胞增殖增加了GLP-1阳性L细胞的数量，导致血清中GLP-1水平升高。关节中存在GLP-1R阳性细胞，但不存在GLP-1阳性细胞。关节腔内注射GLP-1R拮抗剂艾塞那肽9-39酰胺，消除了GUDCA对骨关节炎的治疗效果，这表明L细胞衍生的GLP-1进入关节以改善骨关节炎的进展。此外，关节腔内注射利拉鲁肽（一种FDA批准的GLP-1R激动剂）减轻了小鼠的软骨退化。此外，对981名个体的粪便样本进行宏基因组测序后发现，骨关节炎患者存在肠道微生物群失调，且博氏梭菌的相对丰度较低。此外，在同一队列中，博氏梭菌与GUDCA的正相关性最强。在小鼠中，定殖博氏梭菌增加了熊去氧胆酸（UDCA，GUDCA的前体）的水平，并减轻了骨关节炎的进展。值得注意的是，补充UDCA（一种FDA批准的药物）通过小鼠的这条肠-关节轴减轻了骨关节炎的进展，并且在一个包含5972名个体的队列中，使用UDCA还与骨关节炎相关关节置换的临床相关终点风险降低有关。

骨关节炎患者血浆中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平较低，粪便中博氏梭菌（C. bolteae）的丰度也有所降低。使用 GUDCA、博氏梭菌和熊去氧胆酸（UDCA）进行治疗，通过抑制 FXR 并促进肠道 L 细胞衍生的 GLP-1 的生成，缓解了小鼠的骨关节炎症状。在人类中，使用 UDCA 与降低关节置换的风险相关。m/z 表示质荷比。

结论

我们阐明了肠道微生物代谢物影响骨关节炎进展的途径，并揭示了存在功能性且可作为靶点的肠-关节轴。我们认为，协调肠道微生物群-GUDCA-肠道FXR-GLP-1-关节这一途径为骨关节炎的治疗提供了一种潜在策略。由于FXR是已知的可成药靶点，这些发现为开发能够改变骨关节炎疾病进程的药物奠定了基础。