关键突破：分子助力疫苗与杀伤性 T 细胞相互作用

含有被称为抗原的肽的疫苗在刺激名为杀伤性 T 细胞的关键免疫细胞方面效果不佳。如今，一种分子能够让抗原与这些 T 细胞接触。

名为杀伤性 T 细胞（也称为细胞毒性 CD8+ T 细胞）的免疫细胞在抵御病毒感染和清除肿瘤方面发挥着关键作用。当 T 细胞受体特异性识别被免疫系统视为外来物质的蛋白质的肽片段（称为抗原）时，这些 T 细胞就能找到并摧毁它们的目标。因此，能够激发 CD8+ T 细胞强烈反应的疫苗有望用于预防和治疗多种疾病。然而，临床上使用的大多数疫苗往往只能引发 CD8+ T 细胞的微弱反应，而是通过激活免疫系统的其他成分来提供保护。王（Wang）等人在《自然》杂志上发表的文章描述了一种能刺激 CD8+ T 细胞的疫苗技术，并且在癌症和新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的小鼠模型中显示出了良好的前景。

要让 CD8+ T 细胞产生反应，需要一种名为树突状细胞的免疫细胞摄取所接种的抗原，将其消化成较小的肽片段，并在细胞表面与主要组织相容性复合体 I（MHC-I）分子结合后呈递出来。这个过程被称为交叉呈递，它能使 CD8+ T 细胞识别并特异性结合抗原，从而刺激 T 细胞获得其细胞杀伤能力。

然而，交叉呈递效率低下，是激发 CD8+ T 细胞对抗原产生反应的主要瓶颈。这一挑战促使人们进行了数十年的研究，旨在设计出各种疫苗技术，比如将抗原导向名为淋巴结的免疫细胞刺激器官，使抗原靶向树突状细胞，或者增加抗原向细胞质的递送，以便接触与产生抗原结合的 MHC-I 相关的机制。

王等人采用了一种全新的方法，他们将抗原连接到一种分子上，这种分子可以将抗原引导至一个关键的细胞器 —— 内质网。在内质网这个亚细胞区室中，抗原会被修剪（产生一种称为表位的抗原形式），然后被加载到 MHC-I 分子上。对于连接抗原的分子，作者选择了 STING 蛋白的激活剂（激动剂）。STING 存在于内质网表面，能够触发类似于病毒感染时发生的炎症反应。因此，连接的 STING 激动剂（图 1）不仅能将抗原引导至内质网表面以改善交叉呈递，还能驱动炎症信号。这些信号包括称为细胞因子和共刺激分子的表达，它们对于刺激 T 细胞和产生有效的 T 细胞反应至关重要。

图 1：一种增强对疫苗免疫反应的分子。王等人提出了一种名为 SABER（基于 STING 激动剂的内质网靶向）的疫苗技术。被称为抗原的蛋白质肽片段被用于疫苗中以刺激免疫反应。一种名为杀伤性 T 细胞的关键免疫细胞以展示特定抗原的细胞为目标并将其杀死。然而，由于抗原暴露效率低下，通过接种疫苗来刺激这种 T 细胞反应很困难。作者制备了一种疫苗，其中抗原与一种称为激动剂的分子相连，这种激动剂能与 STING 蛋白结合。这种疫苗进入一种名为树突状细胞的免疫细胞。激动剂与内质网这个细胞器膜上的 STING 结合并将其激活，触发产生称为细胞因子和共刺激分子的炎症分子，这些分子可以与 T 细胞上的受体结合并刺激 T 细胞。一次切割事件将 STING 激动剂与抗原分离，抗原通过一种称为 TAP1 的转运体进入内质网。抗原与一种称为主要组织相容性复合体 I（MHC-I）的蛋白质复合物结合，并到达细胞表面，在那里它可以与杀伤性 T 细胞的 T 细胞受体（TCR）相互作用，激活 T 细胞。

作者表明，他们的策略，即 SABER（基于 STING 激动剂的内质网靶向），显著增加了抗原在 MHC-I 上的呈递。同时，SABER 激活 STING 以增加共刺激分子的表达，在体外测试时导致 CD8+ T 细胞的激活增加。作者发现，这取决于 STING 激动剂以特定方向与抗原连接，这样激动剂就能与内质网表面的 STING 结合，并且肽能被酶切割，从而加载到内质网中的 MHC-I 分子上。

这项研究还揭示了一种以前未知的促进交叉呈递的机制，该机制利用 STING 在内质网膜上的聚集来组装细胞内的 “微反应器”。微反应器通过在小空间内浓缩分子来辅助生物过程，从而增加抗原与 MHC-I 分子以及抗原加工和 MHC-I 加载所需的关键机制之间的相互作用。需要更多的研究来进一步剖析这一机制，并确定肽抗原的特定分子特征是否会促进这一过程。此外，在人类群体中发现了几种不同版本的 STING，因此在不同类型的 STING 中研究这一现象至关重要。

癌症中异常 RNA 加工产生的肽提供了一个免疫治疗靶点

抗原体积较小，因此在体内接种后通常会迅速被清除，导致树突状细胞的摄取量极少。事实上，用与 SABER 连接的抗原给小鼠接种疫苗导致了微弱的 T 细胞反应。为了克服这一障碍，作者将 SABER 抗原包装到称为纳米颗粒的脂质囊泡中，这些纳米颗粒使用了与新冠病毒信使 RNA 疫苗相同的脂质。这种包装使 SABER 抗原能够更好地接触淋巴结中的树突状细胞，并帮助 SABER 肽到达细胞质，从而更有效地接触 STING。

使用脂质纳米颗粒后，作者发现 SABER 疫苗能够激发 CD8+ T 细胞对多种抗原的强烈反应。只有当抗原与 STING 激动剂连接时才能实现这一结果。在小鼠测试中，SABER 疫苗的表现优于几种成熟的疫苗配方。

刺激免疫细胞靶向癌症的疗法已经彻底改变了癌症治疗。然而，许多人对临床上批准的称为免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫疗法没有反应。在某些情况下，这部分归因于识别肿瘤细胞抗原的 CD8+ T 细胞数量不足，或者这些 T 细胞杀伤靶细胞的能力受损。这些问题引发了人们对开发癌症疫苗以改善对免疫检查点抑制剂反应的兴趣。作者证明，SABER 疫苗在淋巴瘤、黑色素瘤和结肠癌的小鼠癌症模型中显著抑制了肿瘤生长，并延长了存活时间。王及其同事还报告称，使用他们的方法改善了黑色素瘤小鼠对免疫检查点抑制剂的反应。

SABER 疫苗作为癌症疫苗非常适合进行临床试验 —— 它们在小鼠中是安全的，SABER 肽可以在相关规模上轻松制备，类似的 STING 激动剂正在进行临床试验，并且脂质纳米颗粒被广泛使用。一个关键问题是，在激发强效免疫反应、安全性和易于制造方面，SABER 与其他新兴的疫苗选择相比表现如何。

值得注意的是，信使 RNA 癌症疫苗目前正在进行临床研究，并且已经有了令人鼓舞的结果报告。因此，有必要将 SABER 疫苗与信使 RNA 疫苗技术进行对比。此外，相比之下，信使 RNA 提供了一个更模块化的系统，编码多种癌症抗原的信使 RNA 可以很容易地用于个性化疫苗。相比之下，不同的抗原具有不同的化学性质，这可能会影响它们激发免疫反应的能力；虽然将 SABER 包装在脂质纳米颗粒中可以改善抗原疫苗，但纳米颗粒的制备过程可能需要进一步优化，以确保高效且一致地封装具有不同氨基酸组成的与 SABER 连接的抗原。

此外，作者只用一种单一的抗原给小鼠接种疫苗，而许多癌症疫苗使用多达 20 种独特的抗原。评估通过将多种肽加载到脂质纳米颗粒中，SABER 能够在多大程度上扩大 CD8+ T 细胞反应将是很重要的。

尽管如此，肽疫苗相比基于信使 RNA 的疫苗仍有一些优势，包括能更好地控制可能影响免疫反应的疫苗材料的结构和药理特性。通过使用脂质纳米颗粒，作者可能尚未充分发挥 SABER 的潜力。因此，开发针对其独特作用机制进行优化的定制递送技术值得研究。

王等人提出 SABER 疫苗是分子工程与免疫学的结合，揭示了一种增强抗原交叉呈递的机制。开发一种创新的疫苗技术来刺激细胞毒性 CD8+ T 细胞的反应，可能有助于设计出更好的癌症和其他疾病疫苗。