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实现血栓清除和长期氢疗的多功能纳米酶冷啤酒启发的多功能纳米酶用于缺血性中风，快速血栓清除和长期的氢治疗Cold beer-inspired multifunctional nanozyme for ischemic stroke with rapid thrombus clearance and long-lasting hydrogen therapy该论文作者主要来自南昌大学，2025年发表在Nano Today
论文亮点
- 纳米酶能够主动靶向血栓，结合近红外光控释放尿激酶原（uPA）和氢气（H₂），实现快速溶栓。
- 氢气的持续释放可清除活性氧（ROS），减轻再灌注损伤，并促进小胶质细胞向M2型极化。
- CMPd(H)U纳米酶抑制神经元焦亡，促进中风后神经运动功能的恢复。
摘要
缺血性中风是一种由脑血管阻塞引起的血栓 - 炎症性疾病。狭窄的治疗窗口给及时干预和神经功能恢复带来了挑战。受冰啤酒的启发，我们研发了一种多功能纳米酶（CREKA - MOF@Pd/H₂ - uPA，简称为CMPd(H)U）。注射后，CMPd(H)U能高效靶向血栓，并结合气体疗法加速溶栓，恢复血流。此外，CMPd(H)U释放氢气（H₂）以清除活性氧（ROS），从而减轻再灌注损伤。再者，CMPd(H)U通过调节小胶质细胞向M2表型极化并抑制神经元焦亡，展现出抗炎和神经保护特性。动物行为实验证实了该系统在促进中风后神经运动功能恢复方面的有效性。
图形摘要
受冰啤酒启发，我们开发了一种多功能CMPd(H)U纳米酶，它对缺血性中风具有主动靶向能力。它有助于快速清除血栓并持久修复梗死部位，对缺血 - 再灌注损伤实现多种治疗效果。
引言
中风是全球第二大常见致死病因 。预计到2050年，每年将有超过1000万人死于中风，超过70%的幸存者会出现运动或其他神经功能障碍 。缺血性中风约占所有中风的80%，其主要病因是血栓形成或栓塞 。随着脑组织血液供应减少甚至中断，脆弱的神经细胞迅速死亡，导致神经功能障碍甚至死亡 。在4.5小时内静脉注射重组人组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）进行溶栓以及时恢复血流，是治疗缺血性中风的金标准 。然而，由于rtPA靶向能力不足且半衰期短（约10分钟），其溶栓效果有限 。此外，它难以应对血流再通引起的再灌注损伤，因此其临床应用仍存在严重局限性，大大增加了患者终身残疾的概率 。另外，由于血脑屏障（BBB）的存在 ，依达拉奉和丁苯酞等神经保护剂很难进入大脑发挥应有的疗效 。理论上，治疗缺血性中风的理想药物应具备以下特点 ：（1）主动且快速地靶向溶栓以恢复血流；（2）有效穿过血脑屏障；（3）快速清除（由血流再灌注引起的）活性氧（ROS），抑制氧化应激并减少神经元细胞死亡。这种多功能治疗策略对于从根本上解决脑缺血 - 再灌注损伤（CIRI）导致的残疾风险至关重要。
在炎热的夏夜，许多人会饮用冰啤酒来提神，饮用时会立即产生凉爽的感觉，随后释放二氧化碳（CO₂），促进体内散热。这种散热是通过多种冷却效应实现的。因此，我们期望创建一个类似的系统，该系统能够在早期快速清除血栓，然后穿过血脑屏障释放治疗性气体，从而实现长期调节并多方面促进恢复。氢气（H₂）是自然界中最小的分子（直径为289 pm），据报道它能够穿透血脑屏障，具有出色的抗炎和抗凋亡特性 。研究还发现，直接吸入氢气可以清除中风引起的羟基自由基，从而达到一定的治疗效果 。为了提高其在大脑中的生物利用度，更合适的策略是将氢气负载在合适的药物递送平台上。然而，氢气水溶性差（1.6 ppm），难以储存但易于释放 ，这使其临床转化成为一个具有挑战性的项目 。长期以来，研究人员一直在努力寻找提高其利用率和在疾病部位可控释放的方法。钯（Pd）由于其与氢原子的特定相互作用力，可使氢气嵌入其晶格 。此外，它具有良好的生物相容性、光热特性以及类似超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的类酶活性 ，能够实现氢气的高效储存和可控释放以及协同抗氧化功能。因此，钯有望增强氢气在缺血性中风中的脑保护作用。
基于上述讨论，我们将临床溶栓药物尿激酶（uPA）与氢气疗法相结合，开发出这种纳米酶，并首次将其应用于缺血性中风的治疗。如方案1a所示，我们首先通过霍夫迈斯特离子介导的软模板法合成有序介孔金属 - 有机框架（MOF），然后锚定钯纳米颗粒并用血栓靶向肽（半胱氨酸 - 精氨酸 - 谷氨酸 - 赖氨酸 - 丙氨酸，CREKA）对其进行修饰，最后负载尿激酶（uPA）和氢气（H₂）。这种纳米酶（CREKA - MOF@Pd/H₂ - uPA，简称为CMPd(H)U）能够迅速靶向梗死区域并在血栓部位聚集（方案1c）。由于其良好的光热性能，在808纳米近红外（NIR）照射下，它能够加速尿激酶（uPA）的释放。同时，部分钯 - 氢结合力被打破，释放出具有还原性的氢气气泡，从而增强溶栓效果（尿激酶、光热和氢气气泡协同作用）（方案1d）。此外，CMPd(H)U纳米酶能够穿过受损的血脑屏障，通过长时间释放的氢气和钯纳米颗粒清除过量积累的活性氧（ROS），并通过促进小胶质细胞向M2表型极化和抑制神经元焦亡，进一步实现抗炎和神经保护作用（方案1e）。随后，我们进行了一系列实验来验证该系统的疗效。
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