吸氢治疗Covid-19案例报道【法国】

2019冠状病毒病（Covid-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起，自2019年11月在中国首次发现以来，已导致数百万人死亡，引发了全球性的健康危机。全球疫苗接种获取的不均衡突显了持续研究治疗方案的紧迫性。

本研究探讨了分子氢（H2）吸入作为Covid-19潜在辅助治疗的应用。氢气疗法在早期与鼻氧疗法联合使用时，显示出抑制炎症相关细胞内信号传导途径的潜力。

本文介绍了两项正在进行的一期研究的病例，评估通过鼻导管输送的氢气疗法的安全性和剂量限制毒性（DLT），这些患者需要鼻氧（1至6升/分钟）。两个病例中的耐受性均极佳，没有报告与氢气相关的不良事件。

患者1，一名56岁的男性，和患者2，一名59岁的女性，对氢气疗法有积极反应，显示出氧饱和度改善和C反应蛋白（CRP）水平下降。临床和生物学观察支持了这种气体混合物的安全性和有效性，与关于氢气抗炎作用的现有文献一致。

这项初步研究表明，与氧疗联合使用的吸入氢气，可能会加速肺SARS-CoV-2疾病的临床改善，可能防止转入重症监护室（ICU）。在这些病例中观察到的积极结果值得在更大规模、受控的临床试验中进一步调查。

Cordélia Salomez-Ihl, Joris Giai, Mathieu Roustit, François Boucher, Philippe Cinquin, Jean-Paul Brion. Dihydrogen inhalation in the Management of Patients with Moderate Oxygen- Requiring COVID19: Towards an Innovative Therapy. Archives of Clinical and Biomedical Research. 8 (2024): 343-346.

引言

2019冠状病毒病（Covid-19），由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起，自2019年11月在中国发现以来，已导致数百万人死亡[1]。其主要表现是严重的、可能致命的肺部损伤，通常与巨噬细胞激活导致的细胞因子（特别是白介素IL-6、IL-8和IL-10）的显著释放有关，主要发生在肺部。全球疫苗接种获取的差异强调了持续研究治疗方案的重要性[2]。

高压分子氢（H2）吸入最初在1970年代被探索用于潜在的癌症治疗，第一个大气压实验研究是在2007年对大鼠脑梗死模型进行的[3]。后续研究，如Ito等人的[4]表明，氢气独立于其抗自由基效果，抑制炎症相关的细胞内信号传导途径。

Xie等人[5]证明，吸入含有2% 氢气的气态混合物两次，每次60分钟，有效限制了多器官损伤并降低了小鼠全身性炎症模型的死亡率[5]。他们的研究进一步揭示，氢气吸入恢复了由盲肠结扎诱导的败血症小鼠模型[6]和由脂多糖诱导的肺损伤模型[7]中的PaO2 / FiO2比率。此外，尽管没有理由预期抗病毒效果，但氢气已被确定为减轻Covid-19期间肺部实质所承受的巨大炎症压力的因素[8]。

早期与鼻氧疗法联合使用显示出预防呼吸恶化的前景。关于给药方法，已经探索了各种方法，其中最常见的是摄入富含氢的水和吸入气态混合物。由于氢气具有高易燃性（空气中浓度超过4.1%），最近的气体混合物通常将氢气水平维持在2%至4%之间[9,10]。

我们正在进行的一期研究评估了通过鼻导管输送的氢气疗法的安全性和剂量限制毒性（DLT），这些患者需要鼻氧（1至6升/分钟）。我们展示了来自该研究的两例病例，证明了吸入氢气的切实益处。

2. 病例历史或检查

2021年9月3日，一名56岁的男性因中度Covid-19感染被收入传染病科。他没有既往病史，不吸烟，体重指数为29。没有显著的医疗史。症状在入院前10天开始。包括发热（39°C）、寒战、嗅觉丧失、味觉丧失、乏力和体重减轻（5公斤）。第一次特定的聚合酶链反应（PCR）测试于2021年12月3日进行，结果呈阳性，为英国变种。C-反应蛋白（CRP）测试结果高（185 mg/L），动脉血气分析显示在通过鼻导管给予4L/min氧气之前有显著缺氧（pO2: 8.41 kPa，正常值（NV）：9.50-13.30；pCO2: 4.98 kPa，NV：4.70-6.10，pH：7.44，NV：7.37-7.45，碳酸氢盐：24.5 mmol/L，正常值：21.0-26.0）。图1显示了CT肺部成像。

图1：CT肺部成像。

关于胸部听诊，两侧肺部均发现爆裂音。呼吸频率约为每分钟30次。关于入院当天进行的胸部X光检查，显示多个阴影，CT扫描在同一天确认了浸润，并突出显示浸润扩展到50%，这表明严重的肺部疾病，如图2所示。

图2：胸部X光片。

2021年4月6日，第二名患者被紧急收治。她59岁，除了高血压外没有特定的医疗史，用Lercanidipine治疗。尽管在室内空气中的血氧饱和度为89%，她的血流动力学和呼吸稳定，Covic-19 PCR结果呈阳性。症状在入院前8天开始。她有呼吸性碱中毒伴轻度缺氧（p02: 69.8mmHg；pC02: 36.2mmHg；pH: 7.46）。她还出现了生物炎症综合征（CRP 69 mg/L），没有白细胞增多。D-二聚体升高至1.02 mg/L。肌钙蛋白为8 ng/L，BNP为245 ng/L。

关于医学影像，她有典型的Covid-19感染，肺实质广泛浸润（25 - 50%），双基底部超感染（图3），无额外的肺栓塞（图3）。

图3：CT肺部成像。

3. 方法

由我们的团队设计了一种原创的医疗输送装置，并由一个独立组织进行了风险分析。该装置包括一个流量调节器（用于临床试验的CE标记医疗设备），保证特定医用级气体混合物（3,6% H2；96.4% N2）的固定流量为1 L/min，由AIR PRODUCTS制造和供应，包装在B50型气瓶中。气体混合物与墙壁氧气出口的O2结合（根据标准护理的需要进行调整）。

患者1和2都接受了三天的氢气治疗。他们在住院期间都接受了通常的标准护理。他们还需要接受0.6mg/kg的皮质类固醇治疗5天，然后在随后的5天内减半剂量，同时结合预防性抗凝治疗。这两位患者的O2流量在3到4 L/min之间，以达到95%的O2饱和度目标。

4. 结果和结论

两位患者的耐受性都非常好，没有不良反应。关于患者1，暴露期间的临床进展良好，缺氧得到改善，CRP下降（在氢气治疗3天结束时为33mg/L）。三个月后，患者在控制访问中被检查。他健康状况良好，没有显示任何呼吸系统症状。关于患者2，暴露期间的临床进展良好，缺氧得到改善，CRP下降（4月14日，CRP恢复到正常值0 mg/L）。血红蛋白为128 g/L，无白细胞增多，血小板为591 Giga/L，中性粒细胞为7.9 Giga/L。鉴于良好的临床和生物进展，患者于4月15日出院，即氢气治疗开始后的第七天。

5. 讨论

这些临床病例的临床和生物观察与文献一致，考虑到氢气已被描述为能够减少肺部损伤，从而减少危重病人的数量[11]。另一篇文献综述指出，氢气可能通过呼吸活动直接进入肺组织，提供各个炎症反应阶段的抗炎效果。这有助于缓解由于过度激活的炎症细胞和大量释放的炎性因子引起的气道损伤[12]。此外，在Covid-19相关的肺部损伤背景下，常驻肺泡巨噬细胞的激活导致强效促炎介质和趋化因子的释放，促进了中性粒细胞和单核细胞的积累。吸入氢气对巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞具有非特异性的抗炎作用，同时也抑制了活性氧物种（ROS）的产生[13]。

当我们启动这项研究时，唯一证明有效的疗法是像皮质类固醇这样的抗炎化合物。然而，它们的应用并非没有副作用。最初仅在中国的建议中使用氢气来应对COVID-19[14,15]。随后，中国的一个研究团队在2020年报告了一个开放标签临床试验的结果，证明了其疗效。试验涉及给予含有67% 氢气和33% O2的混合物，显示出临床和生物参数的显著改善[16]。我们的结果似乎指向了同一方向，但我们的方法不涉及使用非常易燃的气体混合物。事实上，尽管我们的方法不允许我们测试疗效假设，但临床医生对所有接受氢治疗的患者都有积极进展感到真正印象深刻。例如，与患者1同时，一名较年轻的患者（54岁，BMI 30）没有既往病史且PCR呈阳性，被收入传染病科。他不同意参与研究。他展示了SARS-CoV-2相同的放射临床图像。他在一天后因高流量鼻氧（40L/min）被送入重症监护室，通过OPTIFLOW™提供。

没有将不良事件归因于氢气也与文献一致，因为氢气在所有已发表的临床试验中的耐受性始终得到了证明。

这些观察表明，在与氧气联合治疗3天期间，氢气疗法在加速Covid-19肺部临床改善方面确实有效，并显著防止转入ICU。

我们目前正在准备II/III期研究，以确认吸入氢气与安慰剂相比在SARS-CoV-2期间对肺部炎症的积极效果。

References

WHO, Global research on coronavirus disease https://Covid19.who.int/

Ali HA, Hartner AM, Echeverria-Londono S, et al. Vaccine equity in low and middle income countries: a systematic review and meta-analysis. Int J Equity Health (2022).

Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nature Medicine (2007).

Itoh T, Hamada N, Terazawa R, et al. Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide/interferon γ-induced nitric oxide production through modulation of signal transduction in macrophages. Biochem Biophys Res Commun (2011).

Xie K, Yu Y, Zhang Z, et al. Hydrogen gas improves survival rate and organ damage in zymosan-induced generalized inflammation model. Shock (2010).

Xie K, Fu W, Xing W, et al. Combination therapy with molecular hydrogen and hyperoxia in a murine model of polymicrobial sepsis. Shock (2012).

Xie K, Yu Y, Huang Y, et al. Molecular hydrogen ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice through reducing inflammation and apoptosis. Shock (2012).

Russell G, Nenov A, Hancock JT. Oxy-hydrogen Gas: The Rationale Behind Its Use as a Novel and Sustainable Treatment for COVID-19 and Other Respiratory Diseases. European Medical Journal (2021).

Alwazeer D, Liu FF, Wu XY, et al. Combating Oxidative Stress and Inflammation in COVID-19 by Molecular Hydrogen Therapy: Mechanisms and Perspectives. Oxid Med Cell Longev (2021).

Gases-Explosion and Flammability Concentration Limits. Available online: https://www.engineeringtoolbox.com/explosive-concentration-limits-d_423.html (accessed on 12th January 2024)

Yang F, Yue R, Luo X, et al. Hydrogen: A Potential New Adjuvant Therapy for COVID-19 Patients. Front Pharmacol (2020).

Li Y, Wang Z, Lian N, et al. Molecular Hydrogen: A Promising Adjunctive Strategy for the Treatment of the COVID-19. Front Med (2021).

Zhang H, Slutsky AS, Vincent JL. Oxygen free radicals in ARDS, septic shock and organ dysfunction. Intensive Care Medicine (2000).

National Health Commission of the People’s Republic of China. New coronavirus pneumonia diagnosis and treatment guideline. 7th trial ed NHC: Bejing (2020).

Chinese Center for Disease Control and Prevention. Protocol for prevention and control of COVID-19. 6th ed. CDCP: Bejing (2020).

Guan WJ, Wei CH, Chen AL, et al. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial. J Thorac Dis (2020).