阿尔茨海默病可以通过脑组织从一个人传播到另一个人，根据一项针对英国几个人的新研究，这些人小时候被开了一种现已放弃的激素疗法。所有人都接受了多年的人类生长激素注射，这些激素是从尸体大脑中的垂体中提取的。这种方法在1980年代中期停止，因为有令人震惊的证据表明它可能传播另一种致命的脑部疾病。

研究人员无法证明这种治疗导致了阿尔茨海默氏症，尽管小鼠研究表明，移植受阿尔茨海默氏症影响的脑组织可以在新的大脑中重建这种疾病的病理学。但这项研究可以支持长期以来的理论，即一种特殊的有毒蛋白质β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病发病的关键之一。

尽管今天发表在《自然医学》杂志上的研究结果很有趣，但公众没有理由担心“感染”阿尔茨海默氏症，加州大学旧金山分校研究神经退行性疾病的神经科学家Carlo Condello说。今天，需要生长激素治疗的人接受合成激素治疗，这种激素不会带来这种风险，而神经外科手术通常每次都使用新仪器，因此直接暴露于另一个人的脑组织几乎是不可能的。“我不认为在正常的人类生活和医疗实践中有任何条件”会使某人处于危险之中，康德洛说。

窗体顶端

窗体底端

较旧的生长激素治疗包括从尸体中去除数千个垂体腺体，即在大脑底部发现的豌豆大小的腺体，并提取和汇集激素。这些被注射到患有各种导致生长缺陷的疾病的年轻人身上。但在 1980 年代中期，公共卫生官员了解到这种疗法可能会导致一种致命的脑部疾病，称为克雅氏病 （CJD）。

克雅氏病属于一类称为朊病毒病的疾病，通常自发或由于遗传而出现，但也可以通过错误折叠的蛋白质或朊病毒传播，引入大脑。（“疯牛病”，在严格的预防措施到位之前由受感染的牛肉传播，也许是最著名的。通过生长激素治疗，来自一个或多个供体大脑的朊病毒被认为已经生根并传播到接受者的大脑中。全世界约有 200 例归因于激素治疗的 CJD 病例，主要发生在英国、法国和美国。

伦敦大学学院（UCL）的神经学家约翰·科林格（John Collinge）长期以来一直对这种形式的生长激素疗法及其偶尔的悲惨后果感兴趣。英国约有1800人接受了治疗，其中大多数是儿童。他的团队成为那些后来出现相关症状的人的转诊中心。

但在2015年，Collinge的团队报告了一项不同的发现：对四名死于该疗法引起的克雅氏病的人的尸检显示，他们的脑血管中充斥着β淀粉样蛋白。这引起了研究人员的注意，因为患有阿尔茨海默病的人会在大脑中形成粘性β淀粉样蛋白斑块，并且在许多患者中，这种蛋白质也会在脑血管中积聚。然而，并非每个淀粉样蛋白积聚的人都会患上痴呆，这表明有毒蛋白质可能是必要的，但不足以使阿尔茨海默氏症发作。

一些科学家长期以来一直推测，β淀粉样蛋白可能充当朊病毒，理论上可以使阿尔茨海默氏症在特定和极其罕见的情况下传播。这种疾病通常在人的大脑中自发出现，原因不明，或者是由基因突变引起的。在65岁以下患有阿尔茨海默氏症的人群中，致病基因通常起作用。

为了了解旧的生长激素是否含有可能引发接受者大脑变化的β淀粉样蛋白，科学家们追踪了几十年前的批次，这些批次以粉末形式储存在英国。 档案。他们在 2018 年报告说，这些样本确实含有 β 淀粉样蛋白，当他们将样本中的有毒蛋白质注射到小鼠的大脑中时，它会诱导阿尔茨海默氏症特征的淀粉样斑块。

现在，研究小组描述了八名在儿童时期接受过激素治疗的成年人的发现。大多数患者有复杂的病史，包括脑肿瘤、放射治疗和癫痫发作。五人符合阿尔茨海默氏症的诊断标准，大多数人在30多岁和40多岁时出现症状 - 这种疾病非常年轻。六分之一有轻度认知障碍。另外两人中的一人没有认知障碍，但脑脊液中显示出β淀粉样蛋白积聚的迹象。（八人中有三人死于各种原因，其中两人被确定患有阿尔茨海默氏症。“我们认为这些不太可能是巧合，”与生长激素治疗无关，Collinge说。

没有参与这项研究的科学家对此很感兴趣，但需要注意一些警告。研究人员早就知道，β淀粉样蛋白和其他一些蛋白质可以“导致正常的天然蛋白质形成异常结构，”印第安纳大学医学院的神经科学家Donna Wilcock说。但她强调，这并不意味着阿尔茨海默氏症在现实世界中是可以传播的。“应该非常小心，以确保这些研究不会被过度解释，”她说。Condello说，大多数参与者的病史是谨慎的另一个原因。他表示，目前还不确定他们多年前服用的生长激素是否导致了他们的症状或大脑异常，或者他们的其他医疗状况是否起了作用。

另一个问题是这些人是否真的患有或曾经患有阿尔茨海默病。这种疾病在年轻人中可能很难诊断，尤其是在没有基因突变的情况下，因为早发型通常与更常见的晚发性阿尔茨海默氏症具有不同的症状，Radboud大学医学中心的神经化学家Marcel Verbeek指出，他研究神经退行性疾病。他指出，脑血管中的β淀粉样蛋白积聚也会导致认知问题，并且在其中一些情况下不能排除。他同意生长激素可能是导致这些患者出现令人不安的症状的原因，但不确定结果是否明显是阿尔茨海默病。“有烟，”他说。 “但是有阿尔茨海默氏症吗？我不相信。

目前，英国研究小组希望了解这八个人是否是那些接受现已放弃的生长激素治疗的人中的异常值，以及他们是否能挖掘出有关阿尔茨海默病发病的其他线索。许多对动物和人类的研究表明，β淀粉样蛋白的积累有助于使疾病发生，但几乎可以肯定的是，在这种疾病的经典病例中，还有其他因素在起作用。英国研究小组计划研究更多可能有阿尔茨海默氏症风险或出现早期症状的接受者，伦敦大学学院的Gargi Banerjee说，他帮助领导了这项工作。 “接受这种治疗的人的长期健康是我们的首要任务。

 《自然》的报道：

Signs of ‘transmissible’ Alzheimer’s seen in people who received growth hormone (nature.com)

研究人员表示，他们已经发现了更多证据来支持一个有争议的假设，即作为阿尔茨海默病特征的粘性蛋白质可以通过某些外科手术在人与人之间“传播”。

作者和其他科学家强调，这项研究是基于少数人，并且与不再使用的医疗实践有关。该研究并不表明阿尔茨海默病等痴呆形式可能具有传染性。

尽管如此，“我们希望采取预防措施，以减少那些罕见病例的发生”，伦敦大学学院的神经学家John Collinge说，他领导了这项研究，该研究已发表11月29日在Nature Medicine上发表。

在过去的十年中，Collinge和他的团队研究了英国的人，他们在童年时期接受了从尸体垂体中提取的生长激素，以治疗包括身材矮小在内的疾病。最新的研究发现，几十年后，其中一些人出现了早发性痴呆的迹象。痴呆症状，如记忆和语言问题，在临床上被诊断出来，在一些患者中，与大脑中粘性蛋白淀粉样蛋白β的斑块一起出现，这是阿尔茨海默病的标志。作者认为，这种存在于激素制剂中的淀粉样蛋白被“播种”在大脑中并造成损害。

受污染的激素

这项工作建立在该团队之前对接受尸体衍生生长激素的人的研究之上，英国在1985年停止了这种做法。2015 年，Collinge 的团队描述了2在四个接受过生长激素治疗的人的死后大脑中发现了淀粉样蛋白-β沉积物。这些人在中年时死于致命的神经系统疾病克雅氏病，这种疾病是由称为朊病毒的传染性、错误折叠的蛋白质引起的。朊病毒以生长激素的批次存在。

该研究中分析的四个人在可能观察到与淀粉样蛋白积聚相关的临床症状之前就死亡了。但是，这些淀粉样斑块在他们大脑的血管中的存在表明，他们可能会患上一种称为脑淀粉样血管病（CAA）的疾病 - 这会导致大脑出血，通常是阿尔茨海默病的前兆。

Collinge的团队还找到并研究了尸体衍生生长激素的存档批次。在 2018 年的一项研究中2，他们发现激素制剂中含有淀粉样蛋白-β蛋白，当该制剂注射到小鼠体内时，会导致淀粉样斑块的形成，并在动物中引起CAA。

这导致研究小组怀疑受污染的激素制剂是否也可能导致接受它的人患上阿尔茨海默病，其中脑组织中的淀粉样斑块被认为会导致神经元和脑组织的损失。

在最新的研究中，研究人员发现，在儿童时期接受过激素治疗但没有发展为克雅氏病的8人中，有5人在38至55岁之间出现了早发性痴呆的行为迹象。Collinge的团队认为，这五个人 - 他们在诊所或通过医疗记录和脑部扫描进行研究 - 符合早发性阿尔茨海默病的诊断标准。

基因检测

早发性阿尔茨海默氏症通常是由某些遗传变异引起的，但研究人员没有在三名表现出阿尔茨海默氏症迹象并有DNA样本可供测试的人中发现这些变异。“这与这些患者因儿童时期使用这种受污染的垂体激素治疗而患上阿尔茨海默病是一致的，”Collinge说。作者共同认为，他们的研究表明，在极少数情况下，阿尔茨海默病可以通过生物材料的转移传播。

英国爱丁堡大学英国痴呆症研究所的神经科学家Tara Spires-Jones说，小规模的研究限制了研究结果的强度。“来自激素治疗的β淀粉样蛋白种子是否在痴呆的发展中起作用？只有八个人很难知道，“她说。

无论激素治疗如何，人们也可能患上痴呆，哥廷根德国神经退行性疾病中心的神经科学家Mathias Jucker说。“这些人有许多不同的医疗条件，这可能会增加患阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险，”他说。

包括Spires-Jones在内的研究人员也质疑痴呆患者是否真的患有阿尔茨海默氏症，尽管有临床诊断。

“在诊断某人活着时患有的痴呆类型时经常会出现错误，”英国曼彻斯特大学的神经科学研究员Andrew Doig同意。

从公共卫生的角度来看，今天没有必要担心“传染性”痴呆，Spires-Jones说。“这种治疗方法已经不存在了，”她说。

科学家说，尽管这项研究存在局限性，但这项研究进一步加深了我们对神经退行性疾病的理解。“我很高兴人们正在做惊人的研究，以帮助我们更好地了解β淀粉样蛋白对神经退行性疾病的播种，”Spires-Jones说。

“我认为许多其他科学家现在将寻找额外的证据来探索传染性阿尔茨海默氏症的想法，”Jucker说。

Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone | Nature Medicine

阿尔茨海默病 （AD） 的病理特征是淀粉样蛋白-β （Aβ） 沉积在脑实质和血管中（如脑淀粉样血管病 （CAA））和过度磷酸化 tau 的神经原纤维缠结。令人信服的遗传和生物标志物证据支持 Aβ 是 AD 的根本原因。我们之前报道过 Aβ 病理学和 CAA 在相对年轻的成年人中传播，这些成年人在儿童时期使用被 CJD 朊病毒和 Aβ 种子污染的尸体来源的垂体生长激素 （c-hGH） 治疗后死于医源性克雅氏病 （iCJD）。这增加了未死于iCJD的c-hGH接受者最终可能发展为AD的可能性。在这里，我们描述了在AD表型谱中发生痴呆和生物标志物变化的接受者，表明AD与CJD一样，具有环境获得性（医源性）形式以及晚发性散发性和早发性遗传形式。尽管医源性AD可能很少见，并且没有迹象表明Aβ可以在日常生活活动中在个体之间传播，但认识到这一点强调需要审查措施，以防止通过其他医疗和外科手术意外传播。由于繁殖的 Aβ 组装体可能表现出类似于传统朊病毒的结构多样性，因此针对疾病相关组装体的治疗策略可能导致次要成分的选择和耐药性的发展。

哺乳动物朊病毒是仅以蛋白质为原料的传染性病原体，可引起致命的神经退行性疾病1.它们由错误折叠的宿主编码的细胞朊病毒蛋白（PrPC）-形成淀粉样原纤维，通过伸长和裂变传播1,2.朊病毒以多种菌株的形式存在，通过原纤维结构的变化进行加密，导致不同的临床病理疾病表型2.虽然朊病毒病是传染性疾病，但绝大多数人类朊病毒病实际上是一种迟发性散发性疾病，散发性克雅氏病（CJD），几乎所有其他病例都是由朊病毒蛋白基因（PRNP）的常染色体显性编码突变引起的，导致遗传性朊病毒病。获得性或医源性克雅氏病很少见，目前约占已确认病例的 1%。医源性克雅氏病是由在医疗或外科手术过程中意外接种朊病毒引起的。这些包括以前使用人类尸体垂体衍生的生长激素或促性腺激素、硬脑膜和角膜移植以及通过受污染的神经外科器械。巴布亚新几内亚发生了一种流行的人类朊病毒病，即库鲁病，通过在太平间宴会上摄入人体组织传播，以示哀悼和尊重。自 1950 年代后期停止这种做法以来，库鲁逐渐消失，但能够记录人类朊病毒感染的潜伏期范围;平均潜伏期约为 12 年，但可超过 50 年3.史前人类朊病毒病流行的全球遗传证据4.1990 年代，在饮食中暴露于牛人畜共患朊病毒病牛海绵状脑病 （BSE） 后，出现了一种新的人类获得性朊病毒病，即变异型克雅氏病5,6.

朊病毒机制的广泛相关性首先体现在酵母朊病毒的发现上7但随着人们认识到更常见的人类神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，也大大扩大了8，涉及错误折叠宿主蛋白组装的积累和扩散，通常被描述为“朊病毒样”方式，并在灵长类动物中实验性地传播相关病理学9或鼠标模型10.然而，在认识到人类在延长潜伏期后通过医源性途径传播β淀粉样蛋白（Aβ）病理学之前，对人类疾病的重要性尚不清楚，导致医源性脑淀粉样血管病（CAA）并增加了医源性阿尔茨海默病可能在更长的潜伏期内发生的可能性11,12.

1959 年至 1985 年间，英国至少有 1,848 名患者接受了人类尸体垂体衍生生长激素 （c-hGH） 治疗13.全世界有 200 多例医源性克雅氏病病例是儿童期接受 c-hGH 治疗的结果14，英国记录了 80 例病例15.我们首先报道了在儿童时期接受过c-hGH治疗并死于医源性CJD的人群中Aβ病理学的人际传播11;我们后来证明，用于治疗这些人的一些存档批次的 c-hGH 含有可测量数量的 Aβ（和 tau），并且这些历史材料仍然含有能够将病理传播给小鼠的 Aβ 接种活性12.这些实验提供了明确的证据，表明医源性 Aβ 传播发生在接受 c-hGH 治疗的人群中。c-hGH 引起的医源性 Aβ 传播的多份尸检报告16,17,18（也可以通过其他路线16、19、20、21、22、23、24 ）随后由其他人制作。

Aβ肽与阿尔茨海默病有关，以实质沉积物的形式存在，包括神经炎斑块，以及实质和软脑膜血管聚集，对应于CAA。在绝大多数阿尔茨海默病患者中，CAA 被视为一种共同病理，也可以独立表现为脑出血25.现在有许多关于医源性CAA的临床描述，这些患者在一生中出现症状26，通常由脑出血引起。所有受影响的个体都曾接触过尸体硬脑膜或接受过儿童神经外科手术，这两者都是公认的朊病毒传播途径，导致医源性克雅氏病27.然而，到目前为止，据我们所知，尽管有大量实验证据证明通过该途径传播，但尚未有临床（即生前）描述由 Aβ 传播引起的医源性疾病。