运动对羰基应激的调节及其延缓衰老的作用机制

沈志祥

上海体育学院运动科学学院，上海，200438

20世纪，随着生物技术、分子生物学和近代医学的发展，人类对于衰老的认识从整体动物水平推进到了细胞水平和分子水平。进入21世纪，人类面临人口老龄化的严峻挑战，人们对生命质量和健康水平要求日益提高，因此，衰老与抗衰老的研究面临机遇与挑战。

衰老是一个复杂的生理过程，其中包含着一系列物质代谢、信息传递及能量转换等变化，它是基因表达调控与代谢调控相互协同、相互制约与相互影响的结果，也是机体自然选择和长期环境适应的产物。衰老主要由遗传和环境两方面因素决定，在环境因素中，目前，已知的人类可控的环境条件主要包括营养（又称限食因素）和运动两个方面，其中，尤以运动的影响最为引人关注。本文结合有关文献，对运动中羰基应激的发生与调节机制及其对衰老进程影响的可能机制予以探讨。

1 羰基应激与衰老及老年性疾病

1.1 羰基应激与去羰基应激

羰基应激是指体内活性羰基化合物（Reactive Carbonyl Compounds, RCO）大量增生的状态。羰基应激包括氧化应激和非酶糖基化两大生物化学反应，前者需要氧的参与，后者无需氧的参与。两类反应的共性特征是羰-氨反应，彼此相互影响，关系密切，共同构成了一个与能量代谢相关的氧化-还原调节体系。上世纪90年代，印大中博士与其导师Brunk教授将氧化应激和非酶糖基化有机地结合起来，提出“羰基应激衰老学说”，这为阐述衰老的生理生化机制提供了富有创新的见解与理论学说。

研究显示，氧化应激与非酶糖基化彼此影响、相互促进。氧化应激引起蛋白质广泛发生非酶糖基化反应，生成的晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products, AGEs），AGEs又通过AGEs受体(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，进一步加剧氧化应激。Wautier MP等^[1]报道，AGEs与RAGE结合可能触发生成ROS，并进一步引起基因表达的改变。其中，高糖状态是产生羰基应激的重要条件之一。

作为生物大分子（如：脂类、糖类、氨基酸和蛋白质）的生化副反应产物的RCO，包括与氧化应激相关的不饱和醛酮，如丙二醛（MDA）等，也包括由糖类降解而产生的晚期糖基化终产物等。RCO极易与蛋白质发生羰-氨反应，使蛋白质发生分子内或分子间的交联而影响其正常的结构和功能，过度的羰-氨反应是造成生物损伤的因素。

与此同时，机体也存在清除RCO并减轻其损害的羰基应激防御系统，即去羰基应激体系。主要包括：氧化防御系统和羰基应激防御系统。前者与氧化应激相调节，如体内的SOD、GPX、CAT等抗氧化酶系；后者包括：①肝脏、肾脏等RCO清除器官的作用；②单核巨噬细胞系统；③羰基应激抑制剂等。肝脏因富含羰基脱氢酶，能有效将RCO降解成酸，而成为机体最主要的RCO清除器官。非酶糖基化修饰蛋白，如AGEs，则主要通过单核巨噬细胞的吞噬作用，降解为可溶性的低分子糖基化终产物（Low Molecular Weight-AGEs, LMW-AGEs），再经肾脏排出。Rojas研究表明LMW-AGEs水平与肾脏功能密切相关^[2] 。Terman的研究表明，褪黑素(melatonin，MT)作为体内一种高效的氧自由基及羰基清除物，不仅能抑制脂质过氧化反应，增加其它抗氧化酶的活性及其基因的表达，而且能在生化条件下直接清除MDA为代表的活性羰基化合物^[3]。氨基胍作为羰基应激抑制剂，可与RCO反应，通过“俘获”RCO来阻碍AGEs的生成。

1.2 羰基应激失衡与衰老及老年性疾病

通常，机体的羰基应激与去羰基应激水平处于相对的平衡状态，这是保持机体生理功能的基础。

近年来对许多老年性疾病^[4-7]，如2型糖尿病、骨质疏松症、肾功能衰竭、老年免疫功能失调等的研究表明，这些疾病的发病率，随着年龄的增加而增加，并发症也随增龄而增多或加重，而死亡率也呈现相同的变化规律。这些老年性疾病与衰老个体呈现许多共同的病理生理表现，以过度羰基应激表现最具共性，羰基应激与去羰基应激失衡已成为诠释生物个体的衰老规律，以及阐述老年性疾病形成和发展的重要的分子生物学机制。

衰老和老年性疾病彼此相互影响，又可互为因果。共同的生理的或病理性改变，无疑将削弱组织器官的功能水平，加速机体衰老进程，并促进老年性疾病及其并发症的形成与发展。

2 运动中羰基应激的发生与调节

运动对机体羰基应激与去羰基应激体系的作用具有两面性。一方面，运动中过度的羰基应激可以导致运动性疲劳与组织损伤；另一方面，机体对适宜运动刺激的生理适应过程，表现为羰基应激防御系统功能的增强，从而发挥健康促进与延缓衰老的作用。

2.1 运动与氧化应激

有关运动对氧化应激与抗氧化系统作用方面的研究较多，也较为成熟。研究表明：自由基是导致机体衰老的主要“微损伤”因子，衰老过程伴随自由基累积和活性氧代谢的失调，而人体衰老与抗衰老的本质更直接的依赖氧化防御系统的功能水平。由于运动过程中始终伴随着自由基的生成，因此运动对衰老进程的影响主要依赖于抗氧化酶系的功能变化。长时间的剧烈运动或力竭性运动使得机体自由基的生成增多，抗氧化能力下降；而中、小强度的有氧运动则使SOD活性等抗氧化酶活性升高，以及SOD与MDA比值升高，提高了机体的抗氧化能力。长期有氧训练通过抗氧化酶的适应性改变，使得机体抗氧化能力增强，这不仅促进了自由基的消除，减轻了自由基的损伤与危害，而且还抑制了增龄引起的抗氧化能力的降低，有利于体内氧化与抗氧化系统的平衡，并对机体产生有益的影响。这是适宜的有氧运动延缓衰老的机制之一。

2.2 运动与非酶糖基化

近年来，人们对衰老与老年性疾病伴随的非酶糖基化途径产生的羰基应激及其防御系统功能的研究日益关注。

依据传统的糖基化衰老学说，蛋白质、脂质或核酸等生物大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应生成一类稳定的共价加成物，即晚期糖基化终产物；AGEs的累积，导致蛋白质和核酸的结构和功能的变化，进而引起细胞、组织和器官的形态和功能的改变，加速了机体的衰老进程。传统理论认为，AGEs一经形成将无法消除而不断积累，这是导致衰老和相关疾病的形成与发展的病理生理基础。AGEs的不可逆理论与AGEs的致病机制、致病作用和致病后果可能并非一致。同样衰老个体或老年性疾病患者，AGEs亦或无减，但病情和功能改善如何诠释？不同运动条件下血浆AGEs水平的变化特征，也无法依据AGEs不可逆理论加以解释。主要原因还是我们对AGEs清除机制的认识有待提高与完善。

运动对AGEs形成与清除有何影响，调节机制如何，尚不清楚。但一些相关的研究结果则为我们认识和揭示其客观规律提供实验依据。Bloomer等^[8]对成年男女受试者有氧运动的研究结果显示，采用70％最大摄氧量运动强度运动的男女受试者，其运动前、运动即刻、30分钟、60分钟和120分钟血浆蛋白羰基水平无性别差异，运动中血浆蛋白羰基水平上升，运动后呈下降趋势，1小时后恢复运动前水平。Manfred等^[9]分别选择70％、75％和80％ O_2max三种不同运动强度，观察不同运动负荷对人体氧化还原功能的影响，其研究结果显示：血浆羰基化蛋白水平反映机体蛋白氧化与受损程度，70％ O_2max 运动强度40分钟即可激活机体氧化还原系统，80％ O_2max的运动强度可以引起男性受试者血浆羰基化蛋白水平的显著升高。Radak等^[10]对马拉松运动员进行血、尿羰基蛋白浓度测定，研究发现，力竭性有氧运动可以引起过度的氧化应激和血浆蛋白羰基水平的升高。我们对链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠8周的运动研究表明，中、小强度有氧运动均可以有效降低血糖水平，而小强度有氧运动能有效降低血浆AGEs水平。这有利于减轻AGEs导致的糖尿病的某些病理生理改变，对糖尿病的康复及其并发症的防治具有积极意义。

AGEs的生成速率与血糖的平方呈线性关系。运动是降低的血糖有效措施，这有利于减缓非酶糖基化反应，减少AGEs生成和降低AGEs水平。体内GSH、褪黑素（MT）等物质也具有清除AGEs作用。Carr等^[11]研究表明，长期有氧运动刺激机体MT的合成和释放。这些去羰基应激能力的增强，促进机体对AGEs的清除。

3．运动、线粒体与羰基应激

3.1 线粒体与衰老

我们知道，线粒体是合成ATP的部位与场所，它对维持细胞正常生理功能起着重要作用。线粒体结构和功能异常是细胞衰老和死亡的结构基础，也是促进衰老形成与发展的重要因素。

线粒体是ROS的主要来源，也是ROS首要攻击目标。一方面，持续地ROS氧化作用，使线粒体DNA（mtDNA）损伤增加，导致翻译多肽链错误，这些错误在细胞分裂时被随机分布，使线粒体呼吸链及氧化磷酸化功能受损，ATP水平下降，这又促进了ROS的生成，mtDNA损伤进一步加重，形成线粒体损伤→ROS增多→线粒体损伤的恶性循环，致线粒体功能严重受损；另一方面，功能受损的线粒体对ROS的清除能力降低致ROS增多，ROS增多则又进一步加重线粒体损伤，导致线粒体膜通透性升高和跨膜电位（Δψｍ）降低，引发ATP的合成障碍，ATP减少则使ROS产生进一步增多，这就形成了ROS→线粒体损伤→ROS增多，互为因果的恶性循环。上述两种恶性循环的本质是统一的，线粒体则是两种循环的核心要素。最终引起维持细胞生理、生化活动所需能量的供应不足，导致组织、器官功能的衰退，促进机体衰老。此外，线粒体还可通过诱导凋亡蛋白及bcl-2家族调节细胞凋亡进程，在衰老进程中发挥重要作用。

3.2 运动对线粒体功能的影响与羰基应激的调节

运动对线粒体结构和功能的影响作用与运动参数有关，这些运动参数主要包括运动形式、运动强度、运动持续时间。研究表明，长时间的剧烈运动或力竭性运动使得机体自由基的生成增多，抗氧化能力下降，产生线粒体损伤。而长期的有氧运动训练，也可以使线粒体产生适应性的变化，包括线粒体体积和数目的增加，酶合成增加，活性提高，从而提高线粒体氧化磷酸化能力，而抗氧化酶活性的提高，将削弱自由基对线粒体蛋白质、脂类和mtDNA的损伤作用与危害，这对于维护和增强线粒体的结构和功能具有积极意义。

尽管线粒体对AGEs的形成并无直接影响，但氧化应激的激活与诱导有利于促进AGEs的形成，彼此相互作用、相互影响。因此线粒体对氧化应激的影响与调节作用，决定了非酶糖基化的反应方向，参与其形成过程，并发挥调节作用。

运动有可能通过影响线粒体结构和功能而对机体的羰基应激过程发挥调节作用。长期的中、低强度有氧运动引起线粒体的适应性改变，提高了线粒体氧化磷酸化能力和抗氧化能力，保证了线粒体结构的有效维护和功能的改善，这有利于削弱或终止ROS→线粒体损伤→ROS上述恶性循环，并形成与之相反的良性循环，从而对机体产生有益的影响，这是运动的生理适应的机制，也是运动促进健康和延缓衰老的机制之一。

综上所述，运动中伴随着羰基应激反应，也伴随着机体对环境刺激的生理适应与调节。过度的羰基应激反应易导致机体羰基应激与去羰基应激系统的失衡，导致损伤或促进某些病理病变的形成和发展；而长期的、适宜负荷的有氧运动，有利于调节糖代谢，改善细胞线粒体的功能，减轻羰基应激反应，增强机体羰基应激防御系统功能，这既是生理的调节过程，也有利于逆转与减缓机体某些病理生理改变，改善细胞、组织和器官的功能，以预防和减缓老年性疾病及其并发症的形成与发展，这既是老年性疾病的预防与运动康复的机制，也是运动延缓衰老的重要机制之一。

4．参考文献

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