历史脉络：1794年英国外科医生John Hunter首次发现血管生长现象；1971年Judah Folkman提出“肿瘤生长依赖血管生成”假说；1989年Napoleone Ferrara分离出VEGF，开启靶向治疗新时代。

核心结论：VEGF信号是血管/淋巴管生成的核心调控者，其失衡导致癌症、心血管病、眼病等重大疾病。内皮细胞（EC）作为直接效应器，通过增殖、迁移和存活响应VEGF指令，堪称“血管工程师”。

• 关键数据：

• 7种异构体（VEGF-A₁₂₁/₁₆₅/₁₈₉等），由外显子选择性剪接形成；

• VEGF-A₁₆₅（主要异构体）结合VEGFR2的Kd=1-10 nM，通过氢键和疏水作用稳定二聚体。

• EC作用：VEGF-A₁₆₅的肝素结合域（HBD）锚定ECM，延长受体激活，促进血管稳定；而VEGF-A₁₂₁无HBD，导致血管渗漏。

• VEGF-B：结合VEGFR1（Kd=1-3 nM），调控代谢而非血管生成。敲除小鼠心脏缩小（表1），提示其在能量稳态中的作用。

• VEGF-C/D：经蛋白酶（ADAMTS3等）切割激活，结合VEGFR3驱动淋巴管生成，同时通过VEGFR2促进EC迁移。

• 争议与突破：VEGF₁₆₅b通过C端SLTRKD序列竞争性抑制VEGFR2磷酸化。外周动脉疾病（PAD）模型中，其中和抗体恢复血管再生能力，成治疗新靶点。

图 1 血管内皮生长因子（VEGFs）的可变剪接变体及蛋白水解加工示意图

• 结构特征：胞外Ig样结构域（D1-D7）介导配体结合，跨膜域（TMD）调控二聚化，胞内激酶域（KD）启动信号。

• EC调控：

• VEGFR2：Y951磷酸化招募TSAd，诱导EC迁移和血管通透性；

• VEGFR3：Y1063磷酸化激活JNK通路，维持EC存活。

• sVEGFR1：通过选择性剪接产生4种亚型，作为诱饵受体捕获VEGF。子痫前期患者中水平升高，破坏胎盘血管生成。

• 关键发现：VEGFR1-VEGFR2异二聚体抑制VEGFR2活性；VEGFR2-VEGFR3异二聚体促进血管/淋巴管出芽。单细胞研究揭示：神经元中VEGFR1-VEGFR2占主导，而EC以VEGFR2同二聚体为主。

图 2 血管内皮生长因子受体（VEGFRs）的结构域及可溶性 VEGFR1 的同工型

• HIF-1α：缺氧稳定HIF-1α，结合VEGF启动子诱导表达。

• 非缺氧途径：氧化应激（PI3K通路）、寒冷（交感神经激活）独立诱导VEGF。

• 机制：METTL3介导VEGF-A mRNA的m6A修饰，增强翻译效率。敲除METTL3显著抑制肺癌血管生成（动物模型）。

• SUMO化：VEGFR2的K1270 SUMO化将其滞留于高尔基体，抑制信号传递；去SUMO化酶SENP1逆转此过程。

• 糖基化：VEGF-D的N155/N185糖基化决定其折叠与分泌，影响EC响应。

图 3 血管内皮生长因子受体的信号转导

• EC行动五部曲：(1) 基底膜降解 → (2) 尖端细胞形成 → (3) 内皮细胞增殖/管腔化 → (4) 出芽吻合 → (5) 血管成熟。

• VEGF核心作用：

• 降解EC间粘附连接（VE-cadherin内吞）；

• 诱导尖端细胞代谢转向糖酵解（PFKFB3介导）；

• 抑制Notch信号维持尖端细胞特性。

• EC特异性机制：VEGF-C激活LEC（淋巴内皮细胞）的VEGFR3，驱动增殖。基因敲除小鼠（Vegfc⁻/⁻）淋巴管完全缺失。

• 双通道调控：

• 细胞旁途径：VEGFR2-Y951磷酸化破坏VE-cadherin连接

• 跨细胞途径：激活囊泡空泡细胞器（VVO），大分子渗出

• 器官特异性：内分泌器官（如甲状腺）依赖VEGF维持EC窗孔结构，激素输送受阻导致功能异常。

图 4 血管内皮生长因子 / 血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）信号通路调控血管生成和血管通透性

• EC异常激活：肿瘤缺氧诱导VEGF高表达，EC异常增殖形成渗漏血管。单细胞测序揭示：Apelin+尖端细胞是预后不良标志。

• 淋巴转移：VEGF-C/D通过LEC促进肿瘤细胞淋巴扩散，抑制剂OPT-302进入Ⅱb期临床。

• 糖尿病视网膜病变（DR）：高血糖→EC分泌VEGF-A→破坏血-视网膜屏障→黄斑水肿。抗VEGF药物（雷珠单抗）降低渗漏达50%以上。

• 湿性AMD：抗VEGF-A治疗后VEGF-C/D代偿性上调，双靶点药物Faricimab（抗VEGF-A/Ang2）显著提升疗效。

• 心肌梗死：VEGF-C增强淋巴管清除炎症因子，改善心功能；但VEGF-D促进纤维化。

• 高血压：抗VEGF药物抑制eNOS→NO减少→ET-1升高→血压上升，需联合内皮素受体拮抗剂。

图 5 病理条件下的血管内皮生长因子 / 血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）信号通路

• 抗体类药物：贝伐珠单抗（VEGF-A）、雷莫芦单抗（VEGFR2）

• 融合蛋白：阿柏西普（VEGF-A/B/PlGF“陷阱”）

• 小分子TKI：舒尼替尼（多靶点抑制剂）

• 联合策略：

• 免疫检查点抑制剂（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗肝癌）

• 表观遗传调节剂（西达本胺+信迪利单抗治疗结直肠癌）

• 新技术：PROTAC降解剂、双抗（如Faricimab）、AI辅助药物设计

• 矛盾角色：VEGF-B抑制FGF2通路抗血管生成，但靶向药物可能阻断其保护作用。

• 未来方向：组织特异性递送系统、内皮细胞衰老调控、肠道菌群-VEGF轴探索。

从胚胎发育到疾病战场，内皮细胞在VEGF指挥下演绎血管生成的壮阔篇章。靶向治疗的每一次突破，都是对生命网络更深的解读。未来，我们期待更精准的“血管手术刀”，在治愈疾病的同时，守护好健康的生命之河。

文献来源：Lee et al., Signal Transduct Target Ther 10, 170 (2025) DOI: 10.1038/s41392-025-02249-0