胶质母细胞瘤 (Glioblastoma) 是一种高度侵袭性的脑肿瘤，治疗难度极大，患者预后较差。近年来，针对NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸) 代谢的调控成为癌症治疗的新策略。NAD是细胞能量代谢的核心分子，其异常代谢与肿瘤细胞的快速增殖和生存密切相关。NAMPT (烟酰胺磷酸核糖转移酶) 抑制剂FK866通过消耗NAD抑制肿瘤生长，但其单药治疗效果有限。

近期，一项发表在 Biology 期刊上的研究提出了一种创新方法：通过氟化NAD前体 (F-NR) 与FK866联合使用，显著增强其对胶质母细胞瘤细胞的杀伤效果。

F-NR的双重作用机制

抑制NRK途径：F-NR通过竞争性抑制NRK (烟酰胺核糖激酶)，阻断NAD的合成。

激活SARM1：F-NR在细胞内被代谢为F-NMN，后者激活NAD消耗酶SARM1，进一步加剧NAD的耗竭。

协同效应

F-NR与FK866联合使用时，能够更彻底地耗尽细胞内的NAD和ATP，导致肿瘤细胞死亡。

图1为F-NR和FK866抑制胶质母细胞瘤细胞生长的协同作用。

代谢分析

通过代谢组学研究发现，F-NR不仅影响NAD代谢，还干扰了其他关键代谢途径，如脂质代谢和能量供应。

图2为F-NR对胶质母细胞瘤代谢的影响。

研究意义与启发

这项研究不仅揭示了F-NR和FK866协同作用的分子机制，还为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路：

靶向NAD代谢的联合疗法：通过同时抑制NAD合成 (FK866) 和激活NAD消耗 (F-NR/SARM1)，可以更有效地杀死肿瘤细胞。

SARM1的潜在治疗价值：SARM1作为NAD代谢的关键调控因子，可能成为未来癌症治疗的新靶点。

新型化合物的开发：F-NR的合成相对简单，且具有较高的细胞渗透性，为开发更高效的NAD代谢调节剂奠定了基础。

值得注意的是，该研究提示，基于碱基交换反应的SARM1的小分子调节剂——吡啶碱基衍生物 (例如碘代异喹啉、vacor、G10等)，以及其他核苷类化合物 (如本文的F-NR)，能够进入NAD代谢网络，影响范围广泛，不仅限于SARM1，需要。这一发现为设计更广泛的代谢干预策略提供了重要启示。

图3为NAD合成前体对细胞代谢和生存的影响模式图。

未来展望

未来研究将进一步探索F-NR在动物模型中的效果，并优化其与现有疗法的联合应用。这项研究为胶质母细胞瘤的治疗开辟了新的方向，也为其他依赖NAD代谢的癌症提供了潜在的治疗策略。

原文出自 Biology 期刊：https://www.mdpi.com/2924810

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/biology

Biology 期刊介绍

主编：Jukka Finne, University of Helsinki, Finland；Andrés Moya, University of Valencia and CSIC, Spain

期刊主要涵盖细胞生物学、发育生物学、进化生物学、生物化学与分子生物学、微生物学等所有生物领域。期刊被Scopus, SCIE (Web of Science), PubMed 等重要数据库收录。

2023 Impact Factor：3.6

2023 CiteScore：5.7

Time to First Decision：16.4 Days

Acceptance to Publication：2.5 Days