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Nutrients江汉大学包建副教授团队：长期高脂饮食会导致老年人认知能力下降，并伴随Tau过度磷酸化和小胶质细胞激活

2025-3-9 16:04

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文章导读

高脂饮食 (HFD) 的摄入通常与65岁以上老年人认知障碍的重大风险有关，这构成了严重的全球健康负担。因此，研究长期摄入HFD对认知功能的影响，以及探索该影响的潜在机制就显得至关重要。研究发现，长期饲喂HFD的老龄小鼠在物体位置识别测试 (OPR) 中表现出认知功能下降，其次与ND (正常饮食) 组相比，高脂饮食组小鼠海马区Ps214、皮层Ps422和Ps396处的Tau蛋白过度磷酸化，并伴有GSK-3β的激活，长期摄入HFD会增加海马区炎症细胞因子IL-6的水平。这些结果表明，长期摄入HFD会恶化认知功能障碍，并伴有Tau过度磷酸化、小胶质细胞激活和炎性细胞因子表达。

江汉大学包建副教授团队，梁征实验员为第一作者利用高脂小鼠模型，探究了高脂饮食对老龄小鼠认知功能的影响及潜在机制，重点关注了高脂饮食与Tau蛋白过度磷酸化和小胶质细胞形态的关系。

研究过程和结果

9个月大的C57BL/6J小鼠饲喂HFD或ND10个月。10个月后，与对照组ND相比，HFD组小鼠体重和空腹血糖明显升高。之后进行了物体位置辨别 (OPR)，恐惧情景记忆，巴恩斯迷宫的行为学测试。在OPR测试中，HFD组更倾向于探索旧物体，这表明HFD组损害了老年小鼠的空间记忆保留。在巴恩斯的空间学习测试中，在最后一个训练日后24小时进行的探针测试中，HFD组表现出探洞误差增加的趋势 (见图1)。总体而言，这些数据表明，长期高脂饮食会损害老年小鼠的空间认知能力。

图1. 长期高脂饮食会恶化老年小鼠的行为表现

Tau蛋白过度磷酸化会产生Tau蛋白病理学，与神经毒性、神经变性和认知障碍相关。如图2所示，与ND相比，HFD组的小鼠海马中Ser214 (ps214) 的Tau磷酸化显著增加。在HFD处理的小鼠皮层中观察到Ser396-磷酸-tau (ps396) 和 Ser422-磷酸-tau (ps422) 水平增加。这些结果表明，长期HFD会导致大脑中Tau蛋白过度磷酸化。

图2. 长期高脂饮食导致老年小鼠Tau蛋白过度磷酸化

与HFD组中Tau磷酸化增加一致，抗Ser199-磷酸-tau (ps199) 免疫荧光进一步显示DG区和CA1区中Tau磷酸化呈增加趋势 (见图3)。此外，FJC染色显示，与ND组相比，HFD组的小鼠退化的神经元有所增加。

图3. 长期HFD会诱发老年小鼠的Tau蛋白病理学

GSK-3β是关键的Tau激酶之一，与Tau病理学相关。如图4所示，在HFD情况下，GSK3β Ser9磷酸化 (负调节) 降低，表明HFD诱导海马体和皮质中的GSK-3 β激活。总而言之，长期HFD治疗可通过GSK-3β激活促进Tau磷酸化，从而促进Tau磷酸化。

图4. 长期HFD会增加老年小鼠Tau激酶的激活

作者使用小胶质细胞特异性标记物Iba1分析了皮质和海马中小胶质细胞的表型。如图5所示，与ND小鼠相比，HFD小鼠的小胶质细胞表现出皮层、海马DG和CA1细胞体平均区域面积显著增加，表明这种变化长期HFD诱导了小胶质细胞状态的改变。接下来对CA1中小胶质细胞进行了Sholl分析，表明了HFD小鼠中小胶质细胞形态的复杂性显著降低，再次说明了HFD对小胶质细胞形态的不利影响。

图5. 长期高脂饮食会改变老年小鼠小胶质细胞形态并促进炎症发生

衰老相关的炎症细胞因子，例如IL-6和TNFα，被发现会破坏与认知能力下降或痴呆有关的回路。免疫印迹 (见图6) 显示长期HFD会增加海马中IL-6的表达水平。

图6. 长期高脂饮食会促进老年小鼠炎症

作者通过GFAP (胶质纤维酸性蛋白) 免疫标记评估了海马CA1、DG和皮质区域的星形胶质细胞增生 (图7)。统计结果显示，与ND小鼠相比，长期HFD后GFAP+细胞数量没有变化。在这几个区域中，所覆盖的GFAP%面积也未受到HFD的影响。这些数据表明，长期HFD并不会导致老年小鼠出现更多的脑星形胶质细胞增生。