可入侵大脑的病毒(4)

Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble(4) 

前记：

　　在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。

狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）： 

可入侵大脑的病毒(4) 

3.2. 血源性感染途径　　　

　　　嗜神经病毒以及大多数意外入侵的病毒，更常见的入侵途径是通过血液，穿过血脑屏障（BBB）或血－脑脊液（BCSF）屏障。如前所述，在正常情况下，这些屏障很难穿透，因为膜细胞彼此紧密连接，且该部位的防御还得到先天性免疫活动的协助。那些成功入侵的病毒已经形成了多种策略。其中许多策略连同采用特定策略的病毒示例一起列于表 2 中。 

表 2. 病毒的神经入侵途径

病毒穿过屏障的机制各不相同，有些病毒穿过时对屏障细胞及其间的连接无损伤或损伤极小，而另一些病毒穿过时则会造成明显损伤。有些病毒只有在屏障的通透性增加时才能穿过，例如在暴露于促炎因子和介质的情况下。某些源自病毒本身的蛋白质也可单独导致屏障通透性增加。最后，病毒还可通过所谓的 “特洛伊木马” 机制穿过屏障，这是一种联合过程，我们将在另一部分进一步描述。

3.2.1. 来自血流的神经入侵

　　　能够进入并感染脑细胞的最常见病原体是黄病毒科和披膜病毒科中通过昆虫传播的病毒，它们在神经外部位开始感染。许多这类病毒通过其表面的病毒糖蛋白与血脑屏障内皮细胞上的受体结合，然后利用网格蛋白(clathrin)包被或小窝(caveolae)介导的细胞内吞作用(endocytosis)进入细胞，从而进入中枢神经系统。随后，病毒被释放到中枢神经系统组织中，且不会对内皮层造成明显损伤。穿过血脑屏障时可能伴随或不伴随复制 [78]，一旦进入中枢神经系统，黄病毒主要靶向分化的神经元 [79,80]，但也可感染神经祖细胞（neural progenitor cells，NPCs）[81]、星形胶质细胞(astrocytes)和小胶质细胞(microglia) [82,83]。对西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、寨卡病毒的体外研究以及寨卡病毒感染的动物模型研究还表明，胞转小泡的穿越(transcytotic crossing)并未改变血脑屏障的整体通透性或完整性 [84-88]。同样，其他虫媒病毒，如披膜病毒科的委内瑞拉马脑炎病毒和西方马脑炎病毒，在血脑屏障培养物的体外研究中显示，它们可通过脑微血管内皮细胞的转胞吞作用（transcytose）穿过血脑屏障，且不会对其造成损伤 [89]。然而，还需要进一步的研究来验证这些发现在人体内是否同样成立。

当病毒接触到屏障细胞并感染、破坏屏障功能时，情况就不同了，这通常会导致中枢神经系统被大规模入侵。副黏病毒科的病原体，如亨德拉病毒和尼帕病毒感染时就会出现这种情况 [90]。亨德拉病毒或尼帕病毒感染的主要特征是急性、严重的呼吸道疾病，以及中枢神经系统中广泛的内皮感染，这种感染会迅速发展为往往致命的脑炎 [90]。对于这两种病原体，在呼吸道感染阶段之后会出现病毒血症，游离形式的病毒或与宿主白细胞结合的病毒会与血脑屏障内皮细胞以及脉络丛血管接触 [91,92]。随后，由病毒包膜糖蛋白，如尼帕病毒包膜糖蛋白F（NiF）和 NiG介导的细胞融合和合胞体形成会发生，这会导致广泛的损伤，使病毒容易进入中枢神经系统的细胞 [93]。同时，可能会过度诱导炎症细胞因子，进一步促进病毒进入脑组织 [94,95]。

在某些情况下，仅病毒蛋白就有可能显著破坏屏障结构。人类免疫缺陷病毒1型和一些黄病毒感染时就可能出现这种情况 [96-98]。就人类免疫缺陷病毒1型而言，其Tat、gp120 和Nef 蛋白会损伤血脑屏障，导致细胞凋亡和氧化应激，并改变内皮细胞的黏附性 [99-101]。这些蛋白还会劫持膜运输，降解或置换宿主的抗病毒蛋白，并激活细胞因子的分泌，所有这些都可能对内皮细胞和血脑屏障的其他成分产生深远影响 [102,103]。此外，一些体外和体内研究发现，某些黄病毒蛋白也与内皮通透性增加有关 [104,105]。例如，登革病毒、寨卡病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒的非结构蛋白1（NS1）可与内皮糖萼层（endothelial glycocalyx layer）结合，破坏其完整性并导致其破裂 [106]，还会促使内皮细胞凋亡或溶解 [107]。将登革病毒的非结构蛋白1单独注射到动物体内，可诱导关键炎症细胞因子的产生，导致脑内皮功能障碍 [108,109]。其他黄病毒的非结构蛋白，如 NS2A 和 NS2B，在不同模型中被证明可作为病毒孔蛋白(viroporins)并改变膜通透性 [110,111]。然而，它们在人体内穿过脑屏障过程中的作用仍有待探索 [112]。

其他感染大脑的病毒通过诱导各种细胞因子、趋化因子和其他蛋白质介质来间接引发变化，进而增加自身进入大脑的机会。在一些黄病毒、人类免疫缺陷病毒1 型、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型以及其他少数感染中观察到了这种效应 [113-115]。这些介质的作用为随后的疾病模式奠定了基础 [116]。在某些情况下，诱导产生的因子，如干扰素，可起到减轻甚至终止感染的作用。然而，其他介质会增加脑屏障的通透性，从而增加感染扩散的可能性，并且一旦屏障被穿过，额外的介质可能会加剧损伤程度 [83,96,117]。在某些情况下，病毒可能不会进入中枢神经系统，但仍会产生中枢神经炎症效应，这可能归因于介质的作用。有人认为，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型感染偶尔会导致 “细胞因子风暴”，即一种过度炎症状态，可能引发神经病变，就属于这种情况 [118-120]。在此过程中释放的促炎细胞因子和其他介质会激活屏障内皮细胞、星形胶质细胞，并进一步激活小胶质细胞。这些效应会诱发并放大神经炎症，破坏血脑屏障的稳定性并对其造成损伤 [120,121]。最后，有时脑损伤介质的诱导被认为是病毒成分在中枢神经系统内诱导产生的结果，而非实际中枢神经系统感染的结果 [104,122]。在一些与人类免疫缺陷病毒相关的神经问题中，或许在登革病毒感染中，可能就存在这种情况 [123]。

在可能削弱防御屏障的促炎介质中，肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-1β（IL-1β）最为突出。体外研究表明，它们会改变连接复合体的结构和跨细胞运输 [124]。此外，白细胞介素-6 会降低多种细胞间连接蛋白的表达 [125]，活化的白细胞分泌的干扰素γ（IFN-γ）会导致培养系统中紧密连接和黏着连接蛋白的重新分布。此外，高浓度的干扰素γ和肿瘤坏死因子可能诱导内皮细胞凋亡 [126]，而血浆中白细胞介素-8和转化生长因子-β（TGF-β）水平的升高被认为与血脑屏障破坏和通透性增加有关[118,123,127]。所有这些促炎效应在不同程度上可能会被病毒诱导产生的Ⅰ型干扰素反应的抑制活性所抵消。因此，在个体感染中，病毒神经感染的总体结果难以预测，还需要进行更多的研究，尤其是在人类系统中的研究。

3.2.2. 特洛伊木马式( Trojan horse)传递 　　　

　　　阿什利・哈斯和比尔・纳拉扬(Ashley Haase and Bill Narayan)提出了一个有趣的 “特洛伊木马” 观点，即病毒可能隐藏在能够穿过屏障的细胞内成功进入大脑，以此来解释慢病毒维斯纳病毒(lentivirus Visna)是如何进入大脑的 [128,129]。后来，这一观点被扩展用于解释小鼠巨细胞病毒如何进入大脑，并且也被认为是 人类免疫缺陷病1型和人类巨细胞病毒进入大脑的主要方式 [130-132]。“特洛伊木马” 概念的核心是，病毒只能在单核细胞、树突状细胞或淋巴细胞等细胞内进入大脑，这些细胞保持未被改变的状态，并且可能具有更强的移动性和其他有助于实现这种穿越的活动能力。另一个必要步骤可能是，屏障本身通常需要变得更易于接受病毒，例如通过暴露于炎症细胞因子和趋化因子（如肿瘤坏死因子和 / 或白细胞介素-1β）以及单核细胞趋化蛋白-1。“特洛伊木马” 观点主要通过体外研究得到证实，这些研究尤其关注人类免疫缺陷病毒1 型、人类巨细胞病毒，以及最近的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型 [133]。然而，要证明这种机制是体内大脑感染的主要途径还存在问题，并且需要探索这些知识如何影响保护性治疗方法的选择。

3.2.3. 血源性神经入侵途径的结论　　　

　　　总之，通过病毒感染的体外模型和一些动物模型，已经发现了多种病毒从血液进入并感染中枢神经系统细胞的途径 [134,135]。研究较为深入的黄病毒，如西尼罗河病毒，可通过多种机制穿透中枢神经系统，而且几乎可以肯定，任何特定病毒都可能有几种不同的入侵方式。此外，所采用的途径可能会有所不同，这取决于感染情况、宿主的遗传因素以及既往疾病史 [136]。弄清楚实际发生的情况可能具有重要意义，尤其是如果现有的治疗方法对一种机制的效果优于对另一种机制的效果时。目前而言，成功预防和控制大多数急性，尤其是慢性病毒性相关神经系统疾病通常并非切实可行，但通过进一步的研究，这些情况的背景可能会得到澄清。

（未完待续）

参考文献：

Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203;  https://doi.org/10.3390/v17020203.

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