病死率最高的狂犬病毒，为什么没有被自然选择淘汰？(2025年更新版）
达尔文进化论告诉我们，在自然界中不具有进化优势的基因会被淘汰掉，不具有进化优势的物种会被清除掉。
狂犬病毒作为已知病毒中毒力极强的存在，无论感染动物还是人类，一旦发病，死亡率近乎 100% ，且狂犬病至今只能预防，不能治疗，全球范围内尚无公认的治疗成功案例。
从常规进化逻辑来看，容易致使宿主死亡、毒力过强的病毒，在宿主群体中大规模传播的难度较大，在进化进程里极易被自然选择所淘汰。毕竟病毒入侵宿主旨在实现自身的生存与繁殖，若迅速导致宿主死亡，与宿主同归于尽，病毒便无法持续繁殖，这显然并非利于其自身发展的理想结局。
一般而言，低毒力的病毒在人类群体中成功建立传播循环的可能性相对更高。这或许是因为高毒力病毒在传播初期，需要更多的易感宿主。而不易导致宿主死亡的病毒，能够与宿主长时间共进化。在此过程中，病毒会逐渐获得逃避宿主免疫攻击的能力，对宿主的伤害也会随之减小。例如，肝炎病毒感染人体后，往往需数十年才可能引发严重病症或死亡；部分疱疹病毒甚至可伴随人类一生，却不产生明显症状。
由此可见，多数病毒在进化和变异过程中，通常会朝着低毒性和高传染性的方向发展，这有助于病毒在宿主体内长期存活，并感染更多宿主 。
而狂犬病毒的高毒力使其在进化层面存在严重缺陷，狂犬病毒并非是一种“成功” 的病毒。其高致死率给自身的生存和发展带来诸多不利影响，主要体现在以下两个方面：
一、狂犬病发病率低且难以大规模流行
在人类历史长河中，诸多病毒性传染病曾引发大规模流行，造成大量人口死亡，深刻影响人类社会的发展进程，如天花病毒、1918 年大流行流感病毒等。
尽管在许多国家和地区的文化中，人们对狂犬病存在着根深蒂固的恐惧，其惨痛的临床过程与 100% 的致死率也备受哲学家和科学家关注，但狂犬病对人类历史的实际影响微乎其微。在历史上，狂犬病始终呈现零星散发的态势，难以形成大规模流行。全球范围内，人群中狂犬病的发病率通常极低，一般不超过人口的十万分之一，从未显著改变各国的人口数量。
人狂犬病的主要感染源是狗，相比之下，人狂犬病的发病率通常远低于狗狂犬病。在欧美国家，在消除狗群狂犬病之前，每年因狂犬病致死的人数往往仅为个位数。像美国、日本、法国等人口众多、面积较大的国家，每年狂犬病死亡人数也只是两位数，仅美国偶尔会超过 100 人 。
中国最近 70 多年来，人狂犬病曾出现 3 个流行高峰和 3 个低谷 ，每年死亡人数波动范围在 7,037 人（1981 年）到 159 人（1996 年）之间，波动幅度达 35 倍以上（参见图１）。从图中可见：中国人狂犬病流行的3个低谷分别是1950年、1960年和1996年前后，年度死亡人数都在200人以下。
图１.1950年－2009年中国人狂犬病年度死亡率示意图。
图２.中国自２００７年以来狂犬病发病人数显著下降示意图
研究发现，中国狂犬病年度死亡人数的波动与狗群数量变化紧密相关，在其他国家，还与狗的疫苗接种比例有关，而与人群疫苗接种量关联不大（疫苗对当年人群死亡率的影响通常不超过 30% ） 。
以 1996 年为例，当年全国狂犬病发病率降至 159 人，随后又逐年缓慢上升 。1990 - 2000 年，中国每年人用狂犬病疫苗使用量从 500 万人份增至约 800 万人份 ；2000 - 2010 年，使用量从 800 万人份增至 1500 万人份 （个别年份接近 2,000 万人份 ） 。由此可见，1996 年前后十年间，中国的人用狂犬病疫苗使用量并无显著增加，甚至比之后十年少一半以上，因此可以推断，该时期发病率下降与人类疫苗使用量并无直接关系。当时狗的数量随着生活水平提高逐渐增加，未出现明显减少，推测此次狂犬病流行规模的骤降，可能是由于狂犬病毒流行存在自身特殊规律：在狗数量不变或增加的情况下，狂犬病毒流行往往呈现明显的消长周期 ，但人类目前对这一周期的了解仍十分有限，自然选择或许在其中发挥着关键作用，这仍需进一步深入系统的研究。有观点认为，如果完全不进行暴露后预防，我国每年狂犬病死亡人数上限约为 1 万人，且死亡人数也有可能自然下降至 200 人以下 。
此外，狗的密度对狂犬病传播具有显著的制约作用。不同国家和地区狂犬病持续传播的前提是存在大量易感宿主—— 狗，且狗的空间分布不能过于分散，群体密度需达到一定临界值 。例如，非洲肯尼亚农村的现场研究数据显示，只有当狗的群体密度超过 4.5 只 / 平方公里时，狂犬病才有可能在当地狗群中持续传播 。由于人的狂犬病 95% 以上源于狗，尤其是流浪狗 ，所以狗的数量和狂犬病发病率是决定人狂犬病发病率的关键因素。实践表明，只要消除狗群中的狂犬病，人的狂犬病也会随之自然消除，正如目前欧美发达国家和其他地区的部分发展中国家已经做到的那样。
二、狂犬病毒实际上经常会自然灭绝
狂犬病毒的高毒力还导致其经常面临被淘汰的威胁，并且在历史和现实中，狂犬病毒确实经常被自然选择所淘汰。在全球不同地区，狂犬病毒交替灭亡的案例屡见不鲜。某些地区可能在数年内自然病例逐渐减少，直至完全绝迹，但随后又会因病例输入引发小规模流行。随着疯狗大量死亡，狗群数量急剧下降，狂犬病毒也会再次绝迹，甚至在全球范围内也曾出现过完全绝灭的情况。
当前世界各地广泛分布的犬（食肉目动物）狂犬病毒均属于基因 1 型狂犬病毒，虽存在众多变种，但它们拥有共同祖先，可追溯至约 500 年前 ，这一时间恰好与人类过去 5 个世纪的大规模迁徙相吻合 。历史记载显示，犬和人的狂犬病由来已久 ，早在 4000 年前的美索不达米亚（今伊拉克境内）文明中，就已有关于食肉目动物狂犬病的描述 。然而，引发美索不达米亚狂犬病的病毒型别至今未知，且极有可能早已灭绝 ，其原因可能涉及历史、环境因素，也可能仅仅是由于该病毒毒力过强、致死率过高，致使受感染宿主群体的数量或密度无法满足该病毒的生存需求。
三.狂犬病毒的分子钟和系统进化史
通过对狂犬病毒的分子生物学和生物信息学研究，现已能初步梳理其系统进化史 。分子钟（molecular clock）假说认为，在进化过程中，氨基酸或核苷酸替代速率大致保持恒定 （尽管观察值会受随机误差影响）。依据此假说构建生物谱系树，可估算不同谱系或序列之间的分化时间。假定分子钟在某个生物类群中存在，可借助相关的计算机程序评估生物类群之间的进化关系，特别是可用于评估在进化过程中不同生物类群之间的分歧时间。不同作者将分子钟假说应用于狂犬病毒的自然进化史研究，得到了一些有价值的推论。
研究表明，狂犬病毒属的进化率约为 3.1 x 10-4 ~5.5 x 10-4 dS（同义替代）/ 位点 / 年 ，由此推算，当前世界广泛分布的狂犬病毒变种的分化发生在 285 至 504 年前 。与 dN（非同义替代）相比，dS 通常呈中性，对进化时间更为敏感 ，但在进化间期较长时，dS 更容易达到饱和 。因此，为评估较早的分化情况，常采用 dN 进行计算，由dS推算出 dN 的平均值为 1.85 x 10-5 / 位点 / 年 ，该变异率低于 HIV 或人甲型流感病毒 ，但与单负链 RNA 病毒目的另一个成员埃博拉病毒 G 基因的变异率相近 。
由于狂犬病毒的进化率（约 1.85×10⁻⁵ 非同义突变/位点/年）极低，使其难以快速适应新宿主。
假定存在生物钟，借助 PHYLIP 系统发生推导软件包构建系统进化树（采用非同义校正距离），可推算出狂犬病毒从翼手目到食肉目动物的宿主转换发生在 888 至 1459 年之前。
犬狂犬病毒都来源于蝙蝠狂犬病毒。狂犬病毒在蝙蝠(翼手目)中的进化远远早于食肉目动物中狂犬病毒的出现，后者很可能是源于从蝙蝠中溢出(spillover)的病毒。狂犬病毒从翼手目到食肉目动物的宿主转换发生在888至1459年之前。换句话说，现存的犬狂犬病毒与蝙蝠狂犬病毒在大约1千多年前有共同的祖先。
若考虑所有基因型的狂犬病毒，其最近的共同祖先出现在 7080 至 11631 年前 ，且最初以食虫蝙蝠作为传播媒介 。
四. 结语：狂犬病毒并非是一种“成功” 的病毒。狂犬病其实是一种相对较容易消除的传染病。从进化层面看，狂犬病毒并非是一种“成功” 的病毒。狂犬病毒的高毒力使其在适应能力方面存在严重缺陷，其高致死率给自身的生存和发展带来诸多不利影响。狂犬病发病率低且难以大规模流行，狂犬病毒实际上经常会自然灭绝，这都使狂犬病毒成为一种相对较容易消除的传染病。英伦三岛早在一百多年前就率先消除了狂犬病毒，随后所有发达国家和部分发展中国家都先后陆续消除了狂犬病。西欧、加拿大、美国和日本都在上个世纪的中后期消除了犬类传播的狂犬病。本世纪以来，在拉丁美洲的35个国家中，有28个国家报告无人死于犬传播的狂犬病。
这些成功经验为全球消除狂犬病提供了宝贵的参考。世界卫生组织等国际组织提出目标，全球有望在 2030 年消除经犬 传播的狂犬病。对于中国而言，近年来持续加强狂犬病防控工作，通过扩大犬类疫苗接种覆盖面、加强流浪犬管理、提升公众狂犬病防治意识等一系列综合措施，狂犬病发病数和死亡人数持续下降。随着防控工作的深入推进，狂犬病毒正进一步走向被自然选择淘汰的进程，这无疑是全球彻底消除狂犬病的重要有利因素。借助于狂犬病毒容易被自然选择淘汰的客观趋势，通过人类社会的加强疫苗接种、提高公众意识和完善防控措施，有望尽快实现在全球消除狂犬病的目标。
参考文献
唐青，严家新：第六章 狂犬病病毒的分子流行病学和系统进化史，俞永新主编：《狂犬病和狂犬病疫苗》（第二版）中国医药科技出版社，2009 年。
本文于本月７日首发于本人的微信公众号 《独轮车上的博导》。
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