狂犬病毒的感染及预防(台湾学者的综述论文)(2)

前记：

本博客的前一篇文章是《中国台湾地区狂犬病流行的历史、现状和未来的挑战》。如该文所述，台湾地区自1959年起，60多年来未出现人类狂犬病本地病例，成为狂犬病的非疫区。2013年在台湾首次发现野生动物狂犬病，但疫情只局限于山区，未扩散至都会地区。2016年，在台湾的东亚家蝠中还发现了一种尚未分类的新型狂犬病毒：台湾蝙蝠丽沙病毒（TWBLV）。总之，台湾地区在狂犬病的防控和研究方面还是有较高水平的。

现译介台湾的4位相关研究人员最近在国际专业杂志上联名发表的一篇综述论文（见文末的“原文信息”），可用于评估台湾目前对狂犬病的认知和研究水平。

狂犬病毒的感染及预防(台湾学者的综述论文)(2)

Infection and Prevention of Rabies Viruses

1. 狂犬病毒的感染(2)

1.2. 致病机制

狂犬病毒的G蛋白与宿主骨骼肌神经肌肉接头处的烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）结合后，病毒通过内体（endosome）运输途径进入宿主细胞。迄今为止，已发现其他受体包括神经细胞黏附分子（NCAM）、p75 神经营养因子受体（p75NTR）、代谢型谷氨酸受体 2（mGluR2）、碳水化合物和神经节苷脂(gangliosides)等[10]。G 蛋白与宿主细胞膜融合形成内吞泡(endophagic vesicles )并进入细胞质，随后进行脱壳、转录、复制、装配，最终通过出芽从宿主细胞释放。在内体中，低 pH 值触发膜融合，从而促进病毒基因组进入细胞质。受体结合和膜融合均由 G 蛋白催化，其在致病过程中起关键作用[11 - 13]。最初，病毒仅在骨骼肌或皮肤细胞中复制，但逐渐释放并经神经肌肉接头处的运动终板(motor end plates )进入轴突。随后，它们通过逆行轴突运输迅速上升，以每天 5 至 100 毫米的速度通过神经末梢感染神经元[14]。传播至中枢神经系统所需的时间不等（通常为数天、一个月或更长时间），这取决于咬伤部位与中枢神经系统的距离。P 蛋白在整个狂犬病毒复制周期内都能作为干扰素拮抗剂，降低宿主对入侵病毒的先天免疫反应[15,16]。最终，狂犬病毒颗粒通过逆行轴突运输侵入中枢神经系统，并迅速扩散，伴随严重的生理变化和病理现象，导致中枢神经元坏死和神经胶质细胞病变，这是感染后的主要发病机制步骤[17]。然而，逆行轴突运输的确切机制仍不清楚。此外，狂犬病毒从中枢神经系统移动到其他器官，尤其是唾液腺，从而使病毒能够通过唾液从受感染的动物传播给人类[18,19]。

一些研究表明，干扰素、细胞因子和趋化因子的表达仅在狂犬病毒侵入中枢神经系统时才会显著受到刺激，从而由干扰素和细胞因子诱导的转录水平也会增加[20 - 22]。神经细胞中趋化因子表达的增加促进了免疫反应，尤其是 T 细胞进入中枢神经系统。只有当病毒进入中枢神经系统时，免疫系统才会检测到病毒入侵并开始作出反应。然而，狂犬病毒如何在周围组织中逃避免疫调节尚不清楚[23 - 26]。也许在感染的早期阶段，病毒的初始复制水平非常低，以至于免疫系统无法检测到狂犬病毒的存在[23 - 26]。另一种可能的机制是狂犬病毒抑制了周围的免疫反应，未能及时启动免疫反应来对抗入侵的狂犬病毒[23 - 26]。近期的一项研究还表明，与细胞焦亡（pyroptosis)(一种细胞溶解程序性死亡的高度炎症性形式，通常在细胞内感染狂犬病毒时发生）途径相关的宿主消皮素D（gasdermin D ，Gsdmd）基因显著上调，从而导致神经元损伤[27]。

1.3. 体征和症状

狂犬病毒会侵袭中枢神经系统，随着病情的发展，症状会逐渐加重。狂犬病毒造成的中枢神经系统损伤会导致瘫痪，患者会出现抑郁、昏迷、呼吸异常，最终当病毒侵入脊髓和脑干时，患者会死亡。狂犬病的症状在人类或动物身上主要可分为三个阶段，如下所述[10, 28 - 31]：（1）无症状期（潜伏期）：这一阶段通常为1至3个月，但有时可能短至几天，长至一年。潜伏期的长短因咬伤部位（离脑部越近，潜伏期越短）、患者免疫反应以及病毒量的不同而有所差异。（2）前驱期症状（初期症状）：潜伏期过后症状开始出现，包括发热、疲倦、头痛、刺痛、麻木、伤口处有烧灼感、不适、食欲不振，有时还会出现类似流感的症状。这一阶段持续2至10天。3）神经系统症状（发病期）：狂犬病患者进入发病期后会出现神经系统症状，通常分为狂躁型和麻痹型。狂躁型（约占 80%的病例）症状包括极度兴奋、恐水（看到或听到流水声会引发抽搐）、恐风（对风或气流极度敏感，甚至空气流动都会引起疼痛）、吞咽困难、流涎过多、幻觉、过度兴奋、攻击性以及异常行为。此阶段可能持续数小时或数天，之后患者会经历兴奋时段而非持续的躁动[32,33]。麻痹型（约占 20%的病例）症状包括肌肉无力、逐渐瘫痪（通常从咬伤部位开始）、逐渐陷入昏迷直至死亡。麻痹型狂犬病患者相对安静，症状进展缓慢。麻痹型病程稍长，从咬伤部位附近肢体的刺痛或瘫痪开始，逐渐向上发展导致四肢瘫痪[32,33]。

   （未完待续）

原文信息：

 Chen, S.-J.; Rai, C.-I.; Wang, S.-C.; Chen, Y.-C. Infection and Prevention of Rabies viruses.    Microorganisms，2025,13, 380.  https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/380.

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