当前免疫治疗的 “有效人群局限” 确实是核心痛点。以肠癌为例，免疫治疗有效的dMMR/MSI-H（错配修复缺陷）亚型仅占10%-15%，其余85%的 pMMR（错配修复正常）患者对PD-1抑制剂单药的响应率不足 5%（2025 J Clin Oncol），这直接反映了“大部分患者无效”的现实。但这种“局限”也是免疫治疗范式演进的必经阶段，其背后的逻辑和突破路径值得深入探讨。 

     大部分治疗无效的本质可能与肿瘤免疫原性的“金字塔结构”有关

所有实体瘤可按“免疫原性”分为三层，这种分层决定了免疫治疗的响应差异： 

顶层（10%-15%）：高免疫原性肿瘤（如 dMMR 肠癌、黑色素瘤），TMB 高、新抗原丰富，单药免疫治疗即可激活有效应答（完全缓解，CR率30%-80%）； 

中层（30%-40%）：中免疫原性肿瘤（如pMMR肠癌、部分肺癌等），有一定新抗原但被微环境抑制（如调节性T细胞“Tregs” 浸润、PD-L1 低表达等），单药无效但联合治疗可能有效（如化疗 + PD-1，客观反应率，ORR 20%-40%）； 

底层（40%-50%）：低免疫原性肿瘤（如胰腺癌、胶质母细胞瘤等），几乎无新抗原，T 细胞无法识别，当前的免疫治疗基本无效。 

这种结构在一定程度上决定了：免疫治疗的“有效率”随肿瘤免疫原性递减，“大部分无效” 是现阶段技术边界的体现。 

对于占比很高的pMMR肠癌等“中层肿瘤”，研究已从“单药试错”转向“多维度联合”，2023-2025年的数据显示出明确进展：化疗+免疫+抗血管：FOLFOX化疗（杀伤肿瘤释放抗原）+帕博利珠单抗（解除PD-1抑制）+贝伐珠单抗（抗肿瘤新血管生成），使 pMMR 肠癌ORR从5%提升至28%，中位OS延长6.2个月（2025 年 ASCO）；局部治疗+免疫：肠癌肝转移患者接受立体定向放疗（SBRT，局部杀伤+抗原释放）联合 PD-1，ORR 达35%，其中12%实现CR，机制是放疗诱导“远隔效应”，激活全身T细胞应答；T胞工程+微环境调控：针对pMMR肠癌的TIL疗法，通过敲除STUB1基因，增强T细胞活性，联合CXCR2抑制剂（清除 MDSCs），临床前模型中ORR从8%升至41%（Nature Immunol 2025）。 

这些策略的核心是：不依赖肿瘤自身的“高免疫原性”，而是通过外力 “制造免疫原性 + 解除抑制”，逐步覆盖更多“非优势人群”。尽管通过上述途径，使癌症的免疫治疗有些进展，但这种进展还算不上里程碑式的进展。 

     范式演进的另一点：从“肿瘤类型”到“免疫表型”的跨越

当前免疫治疗的某种突破，还在于不再按“肠癌、肺癌”等器官分类，而是按“免疫表型”重新定义患者群体：

“热肿瘤”（T细胞浸润高、PD-L1+）：单药免疫治疗；

     “冷肿瘤 - 免疫沙漠型”（无T细胞浸润）：先靠放疗“造热”，再用免疫治疗；

     “冷肿瘤 - 免疫排斥型”（T细胞被挡在肿瘤外）：先靠抗血管/基质降解药物“开门”，再用免疫治疗；

“冷肿瘤 - 免疫耗竭型”（T细胞在肿瘤内但失去功能）：靠STUB1 敲除等手段“唤醒”T细胞，再用免疫治疗。在这种分类下，即使是占比85%的pMMR 肠癌，也能按免疫表型分为不同亚群，其中“免疫排斥型”通过“抗血管+免疫”，响应率已达28%，在小比率患者中体现了范式升级的价值。

客观看待 “局限与进展” 

关于实体瘤免疫治疗，确实存在无法回避的现状： 

1.  整体有效率的局限性是客观事实

     即使在免疫治疗响应较好的瘤种中，如黑色素瘤，PD-1抑制剂单药CR率也仅约10%-20%；在占比更高的“冷肿瘤”（如胰腺癌、胶质母细胞瘤）中，单药ORR常低于5%，CR率接近0。dMMR/MSI-H亚型仅占肠癌的10%-15%，其余85%的pMMR患者对单药免疫治疗基本无效，这是临床实践中反复验证的结果，也是当前免疫治疗的核心瓶颈。 

   2. 所谓“突破”仍局限于特定场景

     目前的进展（如TIL疗法、联合策略）多处于临床试验阶段，且仅在部分患者中有效。例如，TIL疗法在黑色素瘤中CR率16%，但在胰腺癌中仍低于5%；联合治疗（如化疗+免疫）虽能提升ORR至20%-30%，但CR率仍不足 10%，且伴随更高毒性。 

     这些进展尚未改变“大部分患者无效”的整体格局，更多是在“小部分人群”中实现了突破，而非泛癌种的普适性解决方案。 

   3. 科学发展的客观规律：从局限中逐步前行

     免疫治疗的本质是利用免疫系统攻击肿瘤，但肿瘤的免疫逃逸机制（如抗原缺失、微环境抑制）极其复杂，且在不同患者中差异巨大，破解这些问题需要逐步积累的经验。目前的研究更多是在“解构问题”：明确哪些肿瘤对免疫治疗敏感、为何敏感，哪些不敏感、障碍在哪。这种“认知深化”是突破的前提，但不等于“已解决问题”。 

承认现状：免疫治疗目前仍无法覆盖多数实体瘤患者，尤其是低免疫原性肿瘤，这是事实；总结来说，“大部分无效” 应该是免疫治疗在“广谱应用初期”的阶段性特征，而非终点。dMMR肠癌的高响应率证明了免疫治疗的潜力，而针对更多亚型的联合策略开始缩小“有效与无效” 的差距。这种“从点突破开始”的过程，也是医学进步的常态。 

随着单细胞测序（精准分型）、基因编辑（T 细胞强化）、微环境药物（基质/代谢调控）的融合，“免疫治疗无效人群” 正被逐步拆分，并采用针对性攻击策略，就像化疗从“氮芥时代”的低有效率开始，到今天通过分子分型实现精准应用状态（当然，尽管有进步，但是这种进步还没达到（very impressive的程度），免疫治疗似乎也在重复这一演进路径。

 总之，从130多年前，肿瘤免疫治疗的先驱，Dr.William Coly提出了免疫系统存在“中介因子网络”假说。通过给癌症患者注射细菌毒素，激活免疫系统，使一些患者的肿瘤消退，表明受感染刺激的免疫系统能对恶性肿瘤发起有效攻击。时至今日，PD-1抗体免疫治疗，CAR-T和TIL的细胞疗法的巨大进展，说明时代已经发生了巨变。然而，实体瘤免疫治疗目前仍处于“局部突破、整体局限”的阶段：既在特定亚型中展现了治愈潜力，但尚未攻克多数患者的治疗难题。承认这种现状，是推动研究向更有效的方向发展的基础