最近，《科学》杂志发表的一篇文章(Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes. Science 24 July 2025), 通过生成式人工智能（Generative AI，如：RFdiffusion、ProteinMPNN、AlphaFold2/3）成功设计了具有高特异性结合pMHC-I能力的微型结合蛋白（binders），在T细胞免疫治疗领域，展开“智能导航”的新突破。
研究背景：免疫系统的 “精准识别困境”
人体细胞通过表面的 “肽 - MHC-I 复合物（pMHC-I）” 展示内部蛋白质片段（肽段），作为 “状态报告”：正常细胞展示自身肽段，而癌细胞或病毒感染细胞会呈现异常肽段（如肿瘤抗原、病毒蛋白片段）。免疫系统中的 T 细胞依靠 “T 细胞受体（TCR）” 识别这些异常信号并启动攻击，但传统识别工具存在三大局限：
特异性不足：异常肽段与正常肽段常仅差 1-2 个氨基酸，传统 TCR 或改造抗体易 “认错”，导致误伤正常细胞；
适配性有限：不同人因 “HLA 等位基因多样性”，MHC-I结构差异显著，一种识别工具难以通用；
开发低效：依赖从患者体内筛选 TCR 或改造天然蛋白，成本高、周期长、成功率低。
为此，研究团队借助生成式人工智能（Generative AI）设计全新 “分子识别器（binders）”，旨在突破上述局限，实现对病变细胞的精准靶向。
核心突破：AI 设计的 “超级识别器（binders）”
这些 binders 是完全人工设计的全新蛋白质，无天然原型，其设计逻辑和技术路线具有颠覆性：
设计原型与核心逻辑不依赖天然免疫分子（如 TCR、抗体）模板，通过 AI 从头构建：利用 RFdiffusion 生成 “弧形骨架”，精准覆盖 MHC-I 的肽结合槽，优先与异常肽段的外向残基结合，同时刻意减少与 MHC-I 分子本身的接触 —— 这一设计确保其仅 “紧盯” 病变信号（异常肽段），而非 “展示板”（MHC-I），从结构上规避脱靶风险。
核心AI工具与设计流程三大 AI 工具协同形成 “计算闭环”：
RFdiffusion：从随机原子坐标出发，通过 “去噪” 生成能特异性结合 pMHC-I 的蛋白骨架；
ProteinMPNN：优化骨架的氨基酸序列，确保其稳定折叠并增强与靶肽的结合力；
AlphaFold2/3：预测设计的 binders 与 pMHC-I 的结合构象，筛选对靶肽结合置信度显著高于正常肽段的候选。
实验验证：从设计到功能的全面突破
目标覆盖：针对 11 个结构多样的 pMHC-I 复合物，包括 3 种病毒肽（如 SARS-CoV1、HIV）、4 种肿瘤相关抗原肽（如 WT1、MAGE-A3）及新抗原肽（如 CTNNb1 S5F 突变体），涉及 HLA-A01:01、A02:01 等 4 种常见等位基因。
特异性与亲和力
结构准确性mart1-3 与 MART-1 pMHC-I 的2.2Å 晶体结构显示，其与设计模型的骨架偏差（Cα RMSD）仅0.4Å，界面侧链偏差亦为0.4Å，证实AI设计的原子级精度。
功能验证：CAR-T 的精准激活与杀伤
关键发现：拓展设计边界与机制解析
快速适配新靶点：通过“部分扩散”技术，基于一个成功骨架（如 ALHGGWTTK/A*03:01结合剂），局部改造即可靶向 MAGE-A3、gp100 等新靶点，将开发周期缩短至数周。
无需实验结构亦可设计：针对无高分辨率结构的 pMHC-I（如 PRAME），基于 AlphaFold3 预测结构设计的 prame-9等binders，仍具高特异性（SPR亲和力35-96 nM），并能激活T细胞。
特异性机制：binders 通过多重相互作用锁定靶肽，如 mage-513 的 L37/L86 与 MAGE-A3 肽的 L8 形成疏水作用，D29作为“守门员” 通过空间位阻排除相似正常肽段，进一步降低脱靶风险。
应用前景：开启精准免疫治疗新时代
该技术为 pMHC-I 靶向疗法提供了 “通用设计工具”：
支持规模化生成临床级 binders，覆盖多样 HLA 等位基因和疾病靶点，推动个性化 CAR-T、双特异性抗体（BiTEs）等疗法发展；
实现 “数字先行” 策略，虚拟筛选数千种设计后再进入实验，大幅降低开发成本与周期；
为癌症、病毒感染等疾病的精准治疗奠定基础，有望解决传统免疫疗法的脱靶毒性与适配性难题。
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