癌症新抗原是肿瘤细胞表达的一种蛋白质，它能引发身体的免疫反应，从而消灭肿瘤。对于实体瘤（特别是胰腺癌）的免疫治疗，有个很大的难题：就是大多数肿瘤细胞表达的那些能引发免疫反应的、癌症特有的蛋白质和肽非常少（也就是新抗原），这就限制了免疫疗法的效果。 

麻省理工学院（MIT）的Dr. Ely等人做了一项关于人类胰腺癌的免疫肽组学的研究。发现了很多从基因组里本来不编码蛋白质的区域产生的独特肽。这些肽里有一些能引发免疫反应，这就有可能通过T细胞产生的免疫反应、杀死胰腺癌细胞。研究还发现，有一部分从癌症细胞里分离出来的肽在不同的患者身上都有存在（换言之：是共有的，shared），而且在正常的胰腺细胞里找不到。就是说这部分肽是肿瘤特有的，这意味着我们有可能开发出通用的“现成”免疫疗法，不用像以前那样专门为每个患者定制个性化免疫治疗，毕竟个性化疗法实施起来有更大的难度。 

癌细胞能把一些原本认为不编码蛋白质的遗传物质，变成可以被人类白细胞抗原-I （HLA - I）呈递的特殊肽段，而这些特殊肽段比较隐蔽，故此被称为隐秘肽（或非经典肽）（cryptic (noncanonical) peptides）。不过，在大多数实体肿瘤里，这些隐秘肽到底是什么还不太清楚。由于免疫疗法对这些实体肿瘤的治疗效果常常并不太好，要是能更清楚地了解隐秘肽是怎么呈递出来的，以及它们能不能引发抗肿瘤免疫反应，就有可能会给像胰腺癌这样的实体肿瘤找到新的一条治疗途径。 

科学家在这项研究里，探讨和研究了胰腺癌中与 HLA - I 结合的隐秘肽，还建立了一个系统，用来研究能识别这些隐秘肽的 T 细胞受体（TCR），看看这些隐秘肽有没有可能引发抗肿瘤的特异性免疫反应。在对胰腺癌患者的类器官和肿瘤组织的高深度免疫肽组学分析中，发现用类器官来研究，能更准确地找到那些和癌症相关的肽段，类器官方法显著提高了对癌症来源的特异性肽段的识别。原来以为通过分析基因变化能找到很多由突变产生的肽段，为此，研究为每位患者构建了个性化的蛋白质基因组搜索检测空间，但研究发现，使用这种免疫肽组学的途径，只能找到少数由突变产生的肽。相反，通过TCR和类器官的实验发现了一千多种由HLA - I呈递的隐秘肽。这些隐秘肽的来源很多，比如长链非编码RNAs（long noncoding RNAs，lncRNA）、基因两端不翻译蛋白质区域（5′or 3′untranslated regions，UTRs)，还有一些特殊的阅读框架（alternative reading frames，intORFs）。 

研究也查看了很多正常组织，包括健康的胸腺，以便找出那些可能只在癌症里才会产生的隐秘肽。结果发现，在胰腺癌里找到的隐秘肽，差不多有30%在其他健康组织里都找不到，这些只在癌组织中存在的肽，被称之为癌症限制性隐秘肽（cancer-restricted cryptic peptides）。而且很多这种癌症限制性隐秘肽是不同患者个体身上是共有的。 

随后，利用建立的体外T细胞启动（priming）和扩增平台，进一步评估隐蔽肽免疫原性的潜力。研究发现癌症特异性隐蔽肽表现出强大的免疫原性，与那些由基因突变产生的新抗原具有的免疫原性不分上下。通过基于条形码的抗原图谱分析，以单细胞分辨率分离出针对隐蔽肽的特异性T细胞受体（TCR）。研究还重构了其中一部分 TCR，以确认隐蔽肽的抗原特异性、与TCR的亲和力，并评估可能存在的交叉反应。利用基于 CRISPR 的 TCR 重定向技术（CRISPR-based TCR redirection，TCR-T， 注：利用 CRISPR 基因编辑工具对TCR进行精准编辑，赋予需要的肿瘤抗原识别能力，目的在于识别肿瘤特异性抗原，也能增强免疫系统对癌细胞的攻击能力），研究证明T细胞能够识别肿瘤细胞上内源性水平的隐蔽抗原。此外，携带针对癌症限制性隐蔽抗原的TCR - T细胞，能够在体外和体内对患者来源的胰腺癌类器官发挥强大的杀伤作用。 

这项解决了癌症抗原肽研究中的两个主要空白：即非经典肽的癌症特异性和免疫原性。研究结果表明，胰腺癌里一些不正常的翻译过程会产生能被T细胞识别的隐秘抗原。研究数据支持一部分隐蔽肽具有癌症特异性、免疫原性，并且可直接靶向人类胰腺癌细胞表面，使得它们成为值得进一步研究的潜在治疗靶点。

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