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《新药史话：从万能药到生命科学前沿》导读（第二章　工业革命、战争与世界制药工业体系）

2025-6-3 17:12

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近代工业革命起源于纺织工业，而利益于纺织工业，合成染料业应运而生。而现代制药业，正是从染料业转型而来。

最初的药企，产品较为单一，随着有机合成化学，规模越来越大的战争，让伤药、麻醉药需求剧增。传统的药房已经无法满足战场的需求，辉瑞、施贵宝等企业，正是在美国内战中起家。

染料公司引进了许多新的合成药，从退热到麻醉，从激素到杀菌不一而足，最早的制药企业开始崛起了，德国凭借世界第一的染料业，建成了世界第一的制药业。当然，拜耳公司的海洛因给社会造成了不可挽回的损失。

一次世界大战中，德国制药业受到重大打击，但很快又以IG法本这一庞然大物重回世界首位。百浪多息更开启了抗生素的先河。

英国在二战初期，面临德国的闪电战和狂轰乱炸，形势岌岌可危。牛津大学开发的青霉素工艺，不得不到美国开发大生产工艺。

珍珠港事件后，美国召开青霉素会议，投入了巨大的人力、物力、财力，终于在1944年开发成功了大规模深层发酵工艺，使诺曼底登陆的士兵用上了青霉素。几十家受美国政府资助的药企也一跃成为世界药企巨头。日本在美国扶持下，成为继美国、英国后第三个青霉素自给自足的国家。印度则在WHO的帮助下，自产青霉素。

中国的青霉素项目，一波三折，最终在童村、马誉澂、张为申、陶静之等人努力下，初步实现了工业化。此时中国也开始从农业国向工业国的艰难转变。

1、普鲁士蓝与纺织业引领的近代工业革命

1.1普鲁士蓝与染料业

大约1706年，涂料制造商偶然发明普鲁士蓝，它是世界上第一种合成色素，彻底改变了一直以来缺乏稳定蓝色颜料的艺术行业。蓝色的织物也开始普及。而近代工业革命是从纺织业开始的。纺织业的兴起带动了染料工业。普鲁士蓝是第一个现代的合成染料，染料工业的发展，又催生了制药业的出现。后来发现，普鲁士蓝被用作某些重金属中毒的解毒剂。

工业革命在18世纪后期改变了商品生产模式。但把药品变成工业商品，形成制药业，则起源于19世纪后半叶。如果说现代新药发现伴随着生物碱的分离纯化而来，与此同时发展起来的染料工业，与生物碱的合成有直接的联系。

1.2普鲁士（德国）异军突起，在染料业中一马当先

德国化学家奥古斯特·威廉·冯·霍夫曼的一个学生查尔斯•布莱福德•曼斯菲尔德从煤焦油中分离出了苯。另一个学生威廉·亨利•珀金则成为染料工业的先驱。珀金合成了苯胺紫，于1856年8月在英国申请了专利，成立公司“珀金氏公司（Perkin & Sons）”。

德国巴斯夫公司申请了茜素专利，甚至比珀金还早一天。巴斯夫公司迅速大批量推出这一染料，成为当时欧洲首屈一指的化学公司。英国在染料工业领域竞争中，败给了德国。

染料工业的发展，进一步促进了化学合成技术的进步。很多染料公司，特别是德国染料企业，开始进军医药行业，又推动了医药工业的发展。约翰•察赫是奥地利制药工业家。1855年，他与儿子在维也纳制备除虫剂出售。

在19世纪初期，作为商品的化学品不过几百种。有机化学家集中的地方是德国，以李比希学派为中心，大量的有机化学家分离、合成数以万计的新化合物，极大地开辟了化学界的研究范畴。

2、由染料转型的早期医药企业

最早的生产化学品的公司如汽巴公司（Ciba），嘉基公司（Geigy），山德士公司（Sandoz），拜耳公司（Bayer），赫奇斯特公司（Hoechst），罗氏公司（Roache）等，都建在莱茵河两岸。早期制药工业也从这些企业发展而来。

2.1德国卡勒公司的退热药乙酰苯胺

1886年，德国一位患有肠虫的病人，到药房取药。药房错把乙酰苯胺（acetanilide）标记成了萘，发现了它的退热功能，由卡勒公司推向市场。他们把它包装起来，称之为“退热冰（Antifebrine）”。1907年，赫奇斯特公司收购了它（该公司又于1995年独立出来）。

2.2拜耳公司通过非那西丁转型制药

德国拜耳公司主要是生产染料。公司在1880年就已经进入中国市场。1886年，拜耳公司一种副产物对氨基苯酚已经积累了50吨。研究主管卡尔•杜伊斯伯格合成了乙酰苯乙啶，称为非那西丁（Phenacetin）作为退热药，获得巨大成功。后来，拜耳公司又再发现了海洛因（二乙酰吗啡）、阿司匹林（乙酰水杨酸）。不过，第一次世界大战中，美国没收了拜耳所有药物的商标权。

3、赫奇斯特的成功与罗氏的艰辛

3.1赫奇斯特退热药氨替比林，麻醉药奴佛卡因

赫奇斯特公司是染料业巨头。路德维希•诺尔于1882年合成氨替比林，有不错的退热作用。1883年，赫奇斯特公司把它推向市场。阿尔弗雷德•艾因霍恩1904年合成了普鲁卡因。被赫奇斯特公司以奴佛卡因（Novocaine）为名推向市场，主要用于牙科手术麻醉。

3.2赫奇斯特的抗毒素

赫奇斯特公司支持贝林把白喉抗毒素上市，埃尔利希研制了大生产工艺。不过，贝林劝说埃尔利希，以助他建一家研究所的代价，让他放弃了药品的利益。结果，贝林依靠药品上市，变得富有，而且又获得了第一届的诺贝尔生理学或医学奖。埃尔利希成为了新成立的血清学研究所（后来的埃尔利希研究所）负责人。

3.3赫奇斯特的洒尔佛散

埃尔利希研究出了606这一化合物。赫奇斯特公司于1911年以洒尔佛散为名推向市场，治疗梅毒。

3.4罗氏的产品

1898年，拉•罗什成立罗氏公司，开发了一个止咳药物“西罗林（Sirolin）”。1909年推出鸦片制剂“鸦片全碱（Pantopon）”。罗氏的第一个专利药“艾奥丁（Aiodin）”。罗氏还对安替比林修饰，得到了异丙基安替比林（propyphenazone）。1904年，罗氏上市洋地黄毒素这一强心药。罗氏深耕俄国市场，十月革命后差点破产。

4、葛兰素史克的前身

英国药企葛兰素史克由五个主要的公司合并而来。

4.1艾伦汉伯里公司

1715年，旧犁庭药房在伦敦开业。1856年“艾伦汉伯里（Allen & Hanbury）公司”基于药房成立。生产肝油、麦芽锭剂和婴儿奶食品等80多项产品。

4.2葛兰素公司

葛兰素（Glaxo）公司成立于1873年，只有一种婴儿奶制品，直到1924年才上市了维生素D。

4.3宝来威康公司

亨利•所罗门•韦尔科姆在1880年与费城药学院校友赛拉斯•伯勒斯在伦敦合伙创立了“宝来威康公司（Burroughs Wellcome & Co.）”，出售各种药物的压缩片剂，包括奎宁，大受欢迎。

4.4比彻姆集团

托马斯•比彻姆于1848年成立的比彻姆集团（Beecham Group），卖泻药起家。

4.5史克公司

史克公司（Smith, Kline & French，SKF）起源于1830年约翰•K.•史密斯在美国费城设立的一家药店。开发了一个款名为“爱斯凯的神经磷酸酯（Eskay’s Neurophosphates）”。1925年开发了一款产品“碘氧苯甲酸钙”（商品名Oxo-ate B），的产品。

1929年，史克公司与化学家合作开发了安非他明类第一个药品苯丙胺。

但当时，无论是英国还是美国的药企，都难以与德国药企对抗。染料工业向制药工业的转变是制药工业的第一次飞跃。也正是在这一时期，世界医药化工行业取代了机械制造行业，成为创新的排头兵，在这一过程中，德国药企凭借强大的化学创新能力，独占鳌头。

5、默克公司的跨洋发展

制药业的根源在于早在中世纪就提供传统疗法的药剂师和药房，他们根据数百年的民间知识提供了一系列的治疗方法。虽然德国一些企业从染料转向制药。但更多的企业是从药房而来。最具代表性的就是默克公司。

5.1默克从药房到药企

1668年，达姆施塔特的天使药房是默克药业的前身。1816年，改名为：默克公司（E. Merck.），从药店转型药品生产商。默克除了生产当时流行的鸦片酊类药物外，还生产片剂、粉剂、糖浆剂等剂型的产品。1827年，默克公司开始把吗啡商品化。1884年，默克公司还与弗洛伊德医生合作可卡因的研究。

5.2默克公司的美国分支

1887年，默克公司在美国纽约开设分公司，初期从德国母公司进口化学药品。还于1899年专门编撰了《默克手册（Merck Manuals）》。1902年开始以医药制造逐渐取代原本的纯进口业务，包括铋、碘化物和麻醉剂等。

5.3施贵宝公司

爱德华•罗宾逊•斯奎布于1858年创立了自己的实验室生产药品。1892年，他与两个儿子创立了施贵宝公司。一战中，施贵宝公司成为军队的独家乙醚供应商。还开设了生物制品分部，生产抗毒素、疫苗等产品。

5.4美国默克改称默沙东

1917年，美国对德国宣战，默克美国分公司，从德国默克股份公司（Merck KGaA）独立出来，免于被充公。

6、辉瑞公司从卖糖果起家

6.1辉瑞公司创立。

1849年，由两位表兄弟创立辉瑞公司。主打产品是一种抗寄生虫药蛔蒿素（Santonin），并从德国进口汞、樟脑、硼酸、酒石酸和柠檬酸等化学品。在美国内战中，辉瑞公司向北军提供酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品。1880年，公司使用进口的柠檬和酸橙，开始生产其最受欢迎的产品之一柠檬酸。

6.2辉瑞对柠檬酸的垄断。

食品化学家詹姆斯•柯里1917年发现柠檬酸的发酵工艺。1919年，柯里和他的少年助手贾斯珀•赫伯特•凯恩加入了辉瑞。开发了从糖生产柠檬酸的大生产工艺。1923年凯恩，用糖蜜取代精制糖作为发酵基质，降低了成本。1929年，辉瑞几乎垄断了市面上所有的柠檬酸生产。也因为发酵技术，辉瑞公司后被美国政府指定为青霉素生产的指导单位。

7、礼来公司的第三代

7.1礼来公司建于1876年。

礼来公司由一名北军上校创建于1876年。拥有药丸、液体提取物、酒精溶液等几个生产线。其最畅销的产品多草药汁（Succus Alterans），用于梅毒、淋巴肿大、贫血、湿疹和其他因血液贫乏而引起的疾病。

7.2礼来公司引入泰勒制

第三代小利利毕业于费城学院药学专业，引入了泰勒制，引进了明胶胶囊剂型，建设新的胶囊工厂。

7.2礼来公司与胰岛素

1919年，礼来公司聘请了乔治•亨利•亚历山大•克洛斯为研究部门主任。1922年克洛斯代表礼来公司，书面向多伦多胰岛素团队提出了正式的合作意向。1922年5月30日，礼来公司与多伦多大学就胰岛素的商业化签订了合作协议。

7.3胰岛素的大生产工艺

多伦多大学校友戴维•A.• 斯科特把柯利普的乙醇提取法，改为丙酮提取，可以保持胰岛素的效价和纯净度。康诺特实验室负责抗毒素生产的彼得•J.•莫洛尼发现，添加苯甲酸钠可以吸附胰岛素，再加入酸后，苯甲酸钠会溶解，得到纯的胰岛素。

礼来公司的乔治•沃尔登通过跟踪PH值，发现使用等电点沉淀法，可以得到大量胰岛素结晶。

8、药物剂型多样化

8.1多种剂型的出现

英国的威廉·布罗克登生产出一种石墨压缩机来生产更好的铅笔芯，并于1843年用这一技术为制药设计一种生产药丸的新机器。

1834年，法国出现明胶胶囊。肠溶药丸（enteric-coated pill）在1884出现。1884年，宝来威康药业注册了“片锭（Tabloid）”作为新发明的压缩片剂的商标。1876年乳化鱼肝油出现。普强公司成立于1875年，开发出第一种口服降糖药明胶海棉（glefoam）。

8.2注射剂的出现

1853年，法国制成了一个注射器。苏格兰的医生亚历山大•伍德发明了皮下注射器（hypodermic syringe），用于注射吗啡和鸦片。到了1905年，已经有大约2%的药是注射给药的。但当时消毒意识不足（缺乏灭活病毒的条件），为血液性疾病传播制造了条件。

9、战争与制药界版图变化

9.1一战前制药业

生产资本相对商贸资本获得了优势。德国以拜耳、默克、赫奇斯特为首的制药企业在一战前居世界主导地位。但美国的石油、钢铁却居世界第一。1903年，拜耳公司董事长到美国推销海洛因和阿司匹林，并考察了美国企业模式。一战后，美国的惠氏（Wyeth）、礼来、施贵宝等药企开启国际化发展模式。

9.2一战后垄断加强。

一战后，很多药企通过维生素等品种发展，百浪多息等抗生素出现。德国于1925年成立IG法本公司。英国帝国化学工业集团（ICI）成立于1926年，

9.3青霉素让美国在二战后成为世界制药业第一。

9.3.1青霉素项目被迫到美国找资助

牛津大学弗洛里、钱恩、希特利于1940年5月，在小鼠感染模型上验证了青霉素的抗感染效果，文章发表在了《柳叶刀》杂志。但英国的青霉素项目，争取到的资金不过只有数千英镑。同时，德国正在进行伦敦轰炸。1941年7月弗洛里到美国寻求帮助。

9.3.2美国农业部门伸出援手

农业化学与工程局负责人珀西•A.•韦尔斯发电报，询问北方实验室能否进行青霉素浅层培养，并促使双方合作。宾州大学艾尔弗雷德•牛顿•里查兹同意为青霉素项目提供帮助。从此，青霉素项目成为OSRD的优先项目。

9.3.3青霉素结构复杂，合成法全部失败

9.3.4制药工业加入战时体制

1941年12月7日，日本偷袭珍珠港。12月17日，理查兹再次召开由科技界、制药界（默克、施贵宝、立达（Lederle）、辉瑞四家企业）参加的青霉素会议。达成共识。

政府对青霉素进行研究的总计超过270万美元的54份合同，其中190万美元用于购买临床研究用青霉素，并同意为生产商每百万单位的青霉素支付200美元。

美国政府选择了21家企业，花费了750万美元的联邦资金建了6座青霉素工厂。制药公司耗资近2300万美元开建16家新的青霉素工厂。

9.3.5发酵法几何指数级提升

北方实验室复制牛津法，只有2单位/ml（毫升）。莫耶用乳糖代替原来配方中的蔗糖，产率达到4单位/ml。1941年11月下旬，莫耶使用玉米浆，产率达到40单位/ml。但是必须要从表面培养法，转变为液体深层培养法。北方实验室开发了向搅拌发酵罐中输入无菌空气，以及控制发酵液pH值的技术，使深层液体发酵培养青霉菌方法得以完善。

主管青霉素项目的化工部负责人艾伯特•L.•埃尔德要求所有企业全部使用发酵法。

北方实验室发现了一株NRRL-832，可以进行深层发酵。1943年筛选的NRRL-1951株，效价80-100单位/ml。通过X线、紫外线照射，促使其基因突变，得到了更优的NRRL-1951-B25菌株，效价约500单位/ml。二战结束时，威斯康星大学又得到了Q-176菌株，效价约800-1000单位/ml。

默克公司除了聘请希特利指导外，还请链霉素发现者塞尔曼•威克斯曼指导。威克斯曼派出了学生伍德拉夫改进工艺。另一学生福斯特担任发酵工艺部门负责人。

9.3.6深层发酵大生产工艺成功

辉瑞公司的凯恩开发深罐发酵车间，利用制冰厂中原有的制冷设备与巴杰工业设计公司合作，设置了14个7500加仑的发酵罐。施贵宝公司通过引入单蓖麻油酸甘油酯作为消泡剂解决了发酵搅拌时的发泡问题。礼来公司的工程师们采取真空冷冻干燥的方法，生产青霉素冻干剂。

1943年7月，施贵宝公司得到青霉素G钾盐结晶。离心机、逆流萃取器也相继应用在青霉素生产工艺上，使得青霉素发酵液回收效率提高至98%。

到1945年，美国的青霉素产量达到了6.8万亿单位。每10万单位青霉素价格从20美元降至20美分，并放开管制提供给民用。

战争的另一方，跟踪研究青霉素的德国，到1945年，采用浅表发酵法，每月仅生产30克青霉素，只够治疗50名左右病人。

10、中国的青霉素项目

樊庆笙携带三支极其珍贵的青霉素菌种于1944年6月到达昆明。他与汤飞凡等人通过表面培养法，研制出了中国第一批5万单位/瓶的青霉素。傅莱医生在延安领导了根据地的青霉素项目，也获得了几批青霉素。

童村在1948年1月成功用棉籽粕替代美国进口玉米浸出液，实验室又在培养基中加入苯乙酸，效价最终达到750单位/ml。上海解放后，童村任“华东人民制药公司上海青霉素实验所”所长。马誉澂等人改用醋酸钾的乙醇饱和溶液为结晶剂，于1950年初，生产出了中国第一批结晶青霉素钾针剂。在两人主导下，1953年上海批量生产青霉素（1500加仑发酵罐）。

张为申用W-49-133菌株，使工艺达到1600单位/ml。1956年，张为申解决了原料问题，采用苏联进口菌种，效价达到2500单位/ml。陶静之筛选出一种青霉素菌株，效价达到3000单位/ml以上。

11、印度的青霉素项目

印度在1947年独立后，就谋求建立青霉素工厂，并成立了青霉素委员会。葛兰素、辉瑞、默克三家企业与之联系，谋求合作。联合国儿童基金会（UNICEF）和世界卫生组织（WHO）也与印度联系，愿意分别提供85万和35万美元，资助印度自建青霉素工厂。WHO派出青霉素生产专家N.•L.• 麦克弗森。1955年印度青霉素工厂才生产。

12、日本的青霉素项目

1944年，日本进行青霉素研究。但每月才生产200个安瓿青霉素。1946年，福斯特被邀请来到日本作技术指导。1947年5月，39家日本药企组成了一个青霉素生产联盟。日本只用了三年时间，就成为继美国和英国之后，第三个青霉素生产自给自足的国家。

近代工业革命带来医药工业发展，在战争中，制药工业体系建立起来。随着青霉素走向世界，第一批国际制药工业巨头出现了。