科学家发现了为什么抗生素难以消除某些感染
诸平
据瑞士巴塞尔大学(Biozentrum, University of Basel, Basel, Switzerland)2025年2月9日提供的消息,科学家们刚刚发现了为什么抗生素难以消除某些感染(Scientists Just Discovered Why Antibiotics Struggle To Eliminate Certain Infections)。
抗生素的失效主要是由于缺乏营养的细菌，而不是顽固性细菌，这使得感染更难治疗。实时分析表明抗生素研究的重点发生了转变。（Antibiotic failure is mainly due to nutrient-starved bacteria, not persisters, making infections harder to treat. Real-time analysis suggests a shift in antibiotic research focus.）
抗生素对治疗细菌感染至关重要，但有时即使细菌不耐药，抗生素也会失效。瑞士巴塞尔大学的研究人员最近发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究挑战了长期以来的观点，即抗生素治疗失败主要是由于一小群高弹性细菌（highly resilient bacteria）。原文详见：Joseph Fanous, Beatrice Claudi, Vishwachi Tripathi, Jiagui Li, Frédéric Goormaghtigh, Dirk Bumann. Limited impact of Salmonella stress and persisters on antibiotic clearance. Nature, 2025, DOI: 10.1038/s41586-024-08506-6. Published: 05 February 2025. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08506-6
在某些细菌感染中，抗生素并不像预期的那样有效。一个显著的例子是由沙门氏菌(Salmonella)引起的感染，它会导致伤寒等疾病。多年来，科学家们一直认为，一种被称为“顽固性细菌”的休眠细菌(dormant bacteria)是成功治疗的主要障碍。这些细菌可以在抗生素暴露下存活，然后引发复发。作为回应，世界各地的研究人员一直在开发新的疗法来专门针对和消除这些休眠细菌。
在一项新的研究中，巴塞尔大学生物中心(Biozentrum of theUniversity of Basel)的德克·布曼教授( Professor Dirk Bumann)团队挑战了“顽固分子是抗生素无效的原因”的流行观念。
“与普遍的看法相反，抗生素失败不是由一小部分坚持不懈的细菌引起的。事实上，被感染组织中的大多数沙门氏菌都很难被杀死，”德克·布曼解释说。
“我们已经能够证明，标准的抗微生物清除实验室测试产生了误导性的结果，给人一种对一小群特别有弹性的持久性细菌（particularly resilient persisters）的错误印象。”
营养匮乏会增加沙门氏菌的复原力（Nutrient starvation increases Salmonella resilience）
研究人员对沙门氏菌感染小鼠和模拟组织的实验室模型的抗菌清除率进行了研究。人体对细菌的防御机制通常包括减少营养物质的可用性。研究人员现在已经揭示，事实上，这种营养匮乏是沙门氏菌在抗生素治疗下存活的主要原因。研究人员假设这同样适用于其他细菌病原体。
德克·布曼说：“在营养匮乏的条件下，细菌生长非常缓慢。乍一看这似乎很好，但实际上这是一个问题，因为大多数抗生素只能逐渐杀死生长缓慢的细菌。”因此，这些药物的效果要差得多，甚至在长期治疗后也会复发。
实时分析揭示误解（Real-time analyses reveal misconception）
科学家们使用了一种创新的方法来实时监测抗生素对单个细菌的作用。该研究的第一作者约瑟夫·法诺斯博士（Dr. Joseph Fanous）说：“我们证明，几乎所有沙门氏菌都能在抗生素治疗中存活很长一段时间，而不仅仅是一小部分具有超强抵抗力的细菌（hyper-resilient persisters）。”
几十年来世界范围内使用的标准方法的一个主要问题，是它们对细菌存活的间接和延迟测量，导致结果失真。约瑟夫·法诺斯解释说，“传统的检测低估了存活细菌的数量。而且他们错误地认为存在着实际上并不存在的具有超弹性的细菌坚持者子集（hyper-resilient subsets of persisters）。”这种误解对研究影响了多年。
抗生素研究的新工具（Novel tools for antibiotics research）
这些发现可能会从根本上改变抗生素研究。“我们的工作强调了在生活和生理相关条件下研究细菌行为和抗生素作用的重要性。”德克·布曼强调说：“几年后，像实时单细胞分析这样的现代方法有望成为标准。”将焦点从细菌的坚持者转移到营养缺乏的影响上，是朝着更有效地治疗难以治疗的感染迈出的重要一步。
该项目是瑞士国家研究能力研究中心（NCCR）反抵抗｛National Center of Competence in Research (NCCR) “AntiResist”｝的一部分，该研究联盟旨在开发对抗细菌感染的创新策略。
德克·布曼是NCCR反抵抗组织的负责人之一。另外本研究获得了瑞士国家基金会｛Schweizerischer Nationalfonds (51NF40_180541 NCCR AntiResist, 310030_156818 and NRP 72−177449)｝的支持。
上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。
Why antibiotics can fail even against non-resistant bacteria
Antimicrobial compounds are essential for controlling bacterial infections. Stress-induced bacterial tolerance and persisters can undermine antimicrobial activities under laboratory conditions, but their quantitative effects under physiological conditions remain unclear1,2.Here we determined constraints on clearance of Salmonella by antimicrobials in infected mice and tissue-mimicking chemostats. The antibiotics enrofloxacin and ceftriaxone exhibited poor anti-Salmonella activity under both conditions, primarily owing to severe nutrient starvation, which restricted Salmonella replication3,4,5. Other infection-associated conditions, such as acidic pH, glucose, oxidative stress, nitrosative stress, antimicrobial peptides, osmolarity, oxygen limitation, carbon dioxide and carbonate, as well as drug efflux, toxin–antitoxin modules and cell size had limited effects. A subset of resilient Salmonella appeared as a key obstacle for clearance by enrofloxacin, based on the biphasic decline of Salmonella colony-forming units. However, these data were misleading, because colony formation was confounded by extensive post-exposure killing. More accurate single-cell, real-time assays showed uniformly slow damage, indicating high resilience across the entire Salmonella population. The resulting extensive survival of bulk bacteria minimized the effect of hyper-resilient persisters. Thus, starvation-induced general resilience of Salmonella was the main cause of poor antibiotic clearance. These findings highlight the importance of quantifying antibiotic activity with real-time, single-cell assays under physiological conditions.
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