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[转载]慢性肾病：微生物群调节协同营养治疗
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慢性肾病（CKD）在全球具有高发病率，并且发病率还在不断上升。CKD进展的机制之一涉及肾脏与肠道之间紊乱的器官间关系，被称为肾-肠轴。
在慢性肾病（CKD）中，两种病理性肠道状况——尿毒症性菌群失调（肠道微生物组成紊乱）和肠道通透性增加——促进了CKD的进展。
菌群失调与肠道源性尿毒症毒素产生增加、肠道渗漏和慢性系统性炎症相关，导致尿毒症恶化，进而加重肠道状况。这种恶性循环应该成为CKD治疗策略的目标。
对尿毒症性菌群失调的调节，包括益生元、益生菌和合生元，一直是典型的治疗方法，尽管关于其有效性的临床证据不足。一些非抗生素药物对人类肠道细菌有影响，这被认为在其肾功能临床疗效中发挥作用。
营养疗法，包括低蛋白饮食、膳食纤维、地中海饮食和全谷物，对肠道微生物群组成产生积极影响，并已与CKD风险降低相关联。
目前正在探索使用后生元、微生物组测序技术和粪菌移植等新策略来治疗或改善慢性肾病。
肾-肠轴和肠道微生物群近年来，肾脏和肠道之间的器官间关系引起了关注。这种关系，被称为肾-肠轴，涉及肠道激素如生长激素释放肽和肠促胰岛素对肾脏的作用，以及尿毒症毒素吸收对肾功能的影响。
研究表明，在慢性肾脏疾病（CKD）中，某些肠道基因的表达和肠道微生物组成会发生改变。在终末期肾脏疾病患者中也观察到了类似的肠道微生物群落变化。
我们在之前的文章中也讲过：
肾-肠轴代表了一种以肾脏为中心的新型器官间关系，并且越来越被认为是CKD的潜在治疗靶点。
肾肠轴
Wakino S,et al.Nutrients.2025
✔ 肾功能下降时肠道微生物产生的毒素在体内积累
随着肾功能下降，由肠道细菌产生的尿毒症毒素在体内积累。已确定的毒素包括：
-对甲酚硫酸酯（pCS）
-吲哚硫酸酯（IS）
-三甲胺-N-氧化物（TMAO）
-二甲基甘氨酸
-戊二酸
这些毒素都与心血管事件有关。其中，吲哚硫酸酯（IS）和对甲酚硫酸酯（pCS）已知会增加心血管组织中的氧化应激，导致组织损伤。
这些毒素被认为源于肠道，是由于肾衰竭相关的肠道微生物群落改变所致。此外，研究表明肾衰竭时肠道通透性增加，这一过程由紧密连接蛋白如claudin、occludin和zonula occludens-1（ZO-1）调控。在慢性肾病中，这些维持上皮完整性的紧密连接蛋白表达下调。
肠道衍生的尿毒症毒素
Wakino S,et al.Nutrients.2025
✔ 肾衰竭患者存在肠道菌群失调和肠漏
在慢性肾衰竭大鼠模型中，观察到肠道内拟杆菌属增加，同时吲哚（肾毒素IS的前体）产生增加。相反，乳酸杆菌属丰度下降，导致toll样受体表达减少，继而紧密连接蛋白水平下降。紧密连接蛋白减少导致肠道通透性增加，促进吲哚的系统性吸收，吲哚随后在肝脏中转化为吲哚硫酸酯（IS）并促进系统性炎症。
IS水平升高与细胞因子产生增加相关，特别是白细胞介素-6（IL-6），这与CKD中心血管并发症风险增加相关。因此，肠道的两个关键病理变化——尿毒症菌群失调和肠道通透性增加（肠漏）——可能导致肾衰竭中的心血管事件。
肾功能衰竭中肠道环境的变化
Wakino S,et al.Nutrients.2025
菌群失调存在几种潜在机制：
其中一种是进行性肾功能衰竭中血液尿素或尿酸浓度升高。肠道细菌通过肠道分泌物接触尿素，导致尿素通过细菌尿素酶转化为氨。这种高浓度的尿素导致含有尿素酶的细菌家族过度生长。与健康对照组相比，终末期肾病（ESRD）患者体内产生尿酸酶和吲哚及对甲酚形成酶的细菌家族数量增加。
<来自：谷禾肠道菌群健康检测数据库>
关于对甲酚，我们在之前的文章中也写过：对甲酚——自闭症辅助诊断和干预的关键指标
同样，慢性肾病中尿酸分泌增加也导致产生尿酸酶的细菌种类增加。然而，在人类中，有时无法将尿毒症的影响与个体间差异、合并症以及饮食和药物干预的影响区分开来。
研究型试验使用实验性慢性肾病大鼠模型，显示5/6肾切除导致细菌组成丰度与对照动物相比有显著差异。这些实验证据支持菌群失调是慢性肾病的一种影响的结论。
✔ 菌群代谢物短链脂肪酸对肾脏有保护作用
肠道菌群还通过产生如短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物对肾脏损伤起保护作用。急性肾损伤动物模型研究显示，SCFA给药可减轻肾脏损伤。SCFAs有助于维持肠屏障，促进调节性T细胞（Tregs）分化和增殖，这些细胞抑制炎症并调节肠道免疫。SCFAs还增强胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，这种肠源性激素调节葡萄糖和脂质代谢并具有抗炎作用。
在慢性肾病中，由于富含钾食物的饮食限制以及与产毒素微生物群的竞争，产生SCFA的肠道细菌数量减少，加剧疾病进展。研究显示，除产生尿毒症毒素的细菌增加外，产生SCFA的物种如乳酸杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌数量减少。
这些变化归因于多种因素：包括尿毒症毒素积累、代谢性酸中毒、口服铁制剂和螯合剂对肠道功能的影响、缺血引起的肠道功能障碍，以及纤维摄入不足和便秘导致的肠道通过时间延长。
最近小鼠慢性肾病模型研究确定了新途径：普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）可能有助于肾功能恢复。这种效果与丁酸盐介导的G蛋白偶联受体43（GPR-43）在肾脏中的信号激活相关，突显了慢性肾病管理的潜在治疗途径。
针对肾-肠轴的治疗干预策略目前有哪些通过针对肾-肠轴相互作用机制来改善慢性肾病的治疗干预策略和方法，以及这些策略在临床实践中的应用现状如何？
1益生菌、益生元、合生元
✔ 通过调节肠道菌群有助于降低肾脏毒素
肾脏-肠道轴治疗慢性肾病主要通过改善菌群失调和减少尿毒症毒素发挥作用。益生元、益生菌和合生元虽能降低血液中吲哚硫酸盐和对-甲酚硫酸盐等毒素，但缺乏改善肾功能和生存率的证据。
近期研究显示，乳酸菌和双歧杆菌对慢性肾病G3期患者的干预改善了铁代谢、炎症和脂质代谢，但未显著影响肾小球滤过率（eGFR）。对血液透析糖尿病患者使用益生菌改善了葡萄糖稳态和营养状态，但同样未能改善肾功能。
注：肾小球滤过率（eGFR）是评估肾功能的核心指标，反映肾脏每分钟过滤血液的能力，用于早期发现肾功能损伤和监测慢性肾病进展。
补充产生短链脂肪酸的微生物和调节肾脏菌群可能有助于减缓慢性肾病进展，但目前证据显示益生菌虽能降低尿毒症毒素，却不改善肾功能。2022年意大利一项研究发现，在低蛋白饮食基础上添加益生菌12周可减少尿毒症毒素和药物剂量，但尿蛋白或eGFR无显著改善，仅情感功能有所提升。
SYNERGY II研究中，合生元补充12个月改变了肠道菌群，与肾小球滤过率（eGFR）下降相关，但两组在心血管功能、毒素水平、血压等方面无显著差异。
✔ 调整肠道菌群可降低炎症标志物，配合饮食干预效果更佳
近期荟萃分析显示益生元、益生菌或合生元在慢性肾病管理中的证据支持有限。一项涵盖16项随机对照试验的分析显示，这些干预对慢性肾病患者血清尿素和尿毒素几乎无影响。虽然合生元增加了双歧杆菌丰度，但临床意义不明确。另一项透析患者分析显示益生菌补充可降低炎症标志物并提高高密度脂蛋白水平。
尽管结果矛盾，生物制剂治疗仍有前景。研究局限包括试验时间短、样本量小、菌株差异大等导致结果不一致。改进建议包括延长试验时间、基于科学证据选择菌株。
需要认识到肾-肠轴只是慢性肾病病理的一部分，尿毒症毒素积累还受肾脏排泄减少等因素影响，慢性肾病进展涉及多种病理机制。单纯调节微生物群效果可能有限，需结合全面营养治疗来改善菌群失调。
2非抗生素药物的影响
多种药物具有益生元效果，包括许多非抗菌药物都能改变肠道菌群。
SGLT-2抑制剂，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。
✔ 卡格列净提升乳杆菌水平并减少尿毒症毒素
SGLT-2抑制剂是降血糖药物，通过抑制肾脏糖重吸收增加尿糖排泄。卡格列净对SGLT-2选择性较低，也轻微抑制小肠的SGLT-1。研究发现，在肾切除大鼠中，卡格列净使结肠腔葡萄糖浓度增加，提高了乳酸杆菌水平，增强肠紧密连接蛋白表达，改善了菌群失调和肠漏。
卡格列净主要用于治疗2型糖尿病，可与二甲双胍、二甲双胍/磺酰脲类药联合使用。
此外，卡格列净降低了血液中尿毒症毒素水平，显著减轻了心肌纤维化和血管壁增厚，抑制了相关标志物表达。
✔ 药物会引起肠道菌群变化并影响肠道环境
被称为"肾脏吸尘器"的克里美净AST-120在肾功能衰竭大鼠中显示出改善作用。肾功能不全组拟杆菌增加、乳酸杆菌减少，AST-120治疗后乳酸杆菌增加。同时，治疗后紧密连接蛋白表达和杯状细胞比例得到改善。这表明AST-120通过减少吲哚水平或改变黏蛋白层来改善肠道环境，从而降低血液中吲哚硫酸盐和炎症因子。
研究表明SGLT-2抑制剂和AST-120的部分益处可能通过调节肠道微生物群实现。广泛的药物都能影响肠道菌群，包括针对慢性肾病的药物以及抗糖尿病药二甲双胍、非甾体抗炎药、抗精神病药、质子泵抑制剂、泻药和他汀类药物。这些药物引起的微生物群变化不一定有害，某些情况下反而增强药物疗效。
药物-微生物组-宿主相互作用的研究刚刚兴起，未来可能优化药物治疗并帮助开发新药。
肾-肠轴的营养疗法1低蛋白饮食
膳食成分影响肠道微生物群，蛋白质限制饮食的效果已得到研究。多项研究显示，有益的短链脂肪酸产生菌如乳杆菌科、拟杆菌科和链球菌属数量增加，同时埃格特氏菌(Bacteroides eggerthii)和Roseburia faecis减少，可能降低尿毒素水平。
✔ 蛋白质限制饮食搭配益生元降低尿毒素
由于蛋白质限制饮食对微生物群有积极影响，研究者尝试与肠道菌群干预联合应用。意大利研究给予3-4期慢性肾病患者0.6g/kg标准体重/天蛋白质限制饮食及每日19g菊粉，持续6个月后生活质量评分显示日常功能和整体健康认知改善。
另一项意大利研究也显示代谢作用和功能状态改善，但对肾功能无影响。还有研究显示，蛋白质限制至0.8g/kg体重/天同时补充13.5g β-葡聚糖，虽然肾功能无显著差异，但血液尿毒素有所下降。
✔ 能量摄入足够情况下，低蛋白饮食负面影响较小
关于低蛋白饮食目前有一些担忧，即低蛋白饮食会加剧慢性肾病(CKD)患者的营养不良或蛋白质-能量-消耗状况。不过临床研究已否定这一假设。无论是否补充酮类似物，甚至在老年人群中，低蛋白饮食通过改善代谢性酸中毒或胰岛素抵抗，保护CKD患者免受肌肉退化。
在摄入足够能量的情况下实行膳食蛋白质限制，充足的能量不会导致氨基酸通过酮生成和糖生成途径被降解用于能量生，并维持肌肉蛋白质。因此，对于没有营养状况不良的慢性肾病个体，应优先考虑蛋白质限制，并将其作为个性化营养干预的一部分。一旦引入，应定期监测其营养状况和能量摄入（注意要考虑患者的代谢状况）。
虽然目前对肾功能的影响令人信服，但不能忽视对某些虚弱慢性肾病个体的潜在负面影响。然而，蛋白质限制饮食值得在临床实践中应用。在这种情况下，蛋白质限制饮食最好与协同生物干预结合，以期获得代谢和功能效果。
2高纤维饮食
膳食纤维被联合国粮农组织/世界卫生组织定义为存在于谷物、种子、蔬菜和水果中的不可消化碳水化合物。欧洲食品安全局将其定义为具有健康益处的不可消化、不可吸收碳水化合物聚合物和木质素。膳食纤维被分为以下四类：
(i)非淀粉多糖
(ii)不可消化多糖
(iii)不可消化淀粉
(iv)木质素
下表中总结了各组的特性：
Wakino S,et al.Nutrients.2025
✔ 膳食纤维可促进肠道细胞蠕动
膳食纤维对整体健康有益，其中一个关键优势是在肠道蠕动中的作用。黏性纤维遇水后形成凝胶，软化粪便并刺激肠道细胞促进蠕动。
✔ 膳食纤维产生短链脂肪酸并具有抗炎作用
更重要的是，纤维为糖分解菌提供能量，这些菌发酵糖类并产生短链脂肪酸（SCFAs）。糖分解菌被认为有益，因其产生的SCFAs为肠道细胞提供能量，增强肠道屏障功能，支持免疫反应，并具有全身抗炎作用。
肠道细菌分为糖分解菌（代谢碳水化合物）和蛋白分解菌（代谢蛋白质和氨基酸）。
此外，糖分解菌抑制蛋白分解菌生长，后者产生腐败性代谢物如吲哚硫酸盐、对甲酚和TMAO。这些代谢物促进炎症并在慢性肾病患者体内积累。抑制蛋白分解菌增殖是膳食纤维的主要益处。
膳食纤维的抗炎特性已通过流行病学研究证实。NHANES III研究显示，每增加10克膳食纤维摄入量，健康个体C反应蛋白水平降低11%，CKD患者则降低38%。健康个体推荐每日纤维摄入量为20-35克，但目前人群摄入量仍不足。
✔ 膳食纤维摄入与慢性肾病发病率成反比
研究表明膳食纤维摄入与慢性肾病发病率呈反比。队列研究发现高纤维摄入者CKD发病率比低摄入者低40-50%，荟萃分析显示素食饮食与更低白蛋白尿和更高肾小球滤过率相关。益生元如菊粉、抗性淀粉等可增加有益菌群，改善肾功能并减少并发症。膳食纤维还可降低血清肌酐和尿毒症毒素水平，但其减缓CKD进展的作用尚需更多研究证实。
肾衰竭饮食中，为限制钾摄入常减少水果蔬菜消费，导致纤维摄入不足。然而，研究发现血清钾与饮食钾摄入关系不强，且摄入更多蔬果的透析患者死亡率更低。因此，对纤维、蔬菜和水果摄入的限制可能弊大于利。
✔ 补充抗性淀粉有助于减少尿毒症毒素及改善肾功能
在膳食纤维中，抗性淀粉(RS)已引起关注。RS是一类在小肠内抵抗消化并到达结肠发酵的淀粉，分为五个亚型(RS1-RS5)，如下表所示。
抗性淀粉的分类
Wakino S,et al.Nutrients.2025
实验性慢性肾病模型证明，抗性淀粉(RS)促进双歧杆菌和乳酸菌生长，增强短链脂肪酸产生，并减少肠道尿毒症毒素生成。CKD患者临床研究中，RS补充改变了血液透析患者肠道微生物组成，但未降低系统性尿毒症毒素浓度。
人类研究调查了CKD患者抗性淀粉补充情况，部分研究报告透析患者生化指标改善。荟萃分析显示，抗性淀粉补充可减少尿毒症毒素水平并改善肾功能，但不能减轻CKD患者炎症。
尽管膳食纤维摄入有益，但可能存在缺点，包括氨基酸、维生素B12、铁和锌缺乏。此外，不健康素食饮食通常含有高度加工食品、防腐剂和添加剂，可能对CKD患者有害。因此，专门饮食干预应在营养师指导下个性化定制。
3全谷物饮食
全谷物富含膳食纤维、植物化学物质、矿物质、抗氧化剂、维生素等有益营养素。高摄入全谷物可降低2型糖尿病、冠心病和癌症风险。与精制谷物相比，全谷物对肠道微生物组成产生积极影响，并发挥抗炎和抗氧化作用，有助于预防各种疾病。
✔ 较低的全谷物摄入与慢性肾病风险增加相关
人群研究表明，相对于精制谷物，较高全谷物摄入与CKD患者心血管疾病、肾衰竭和死亡风险降低相关。值得注意的是，CKD患者易便秘，部分因肠道微生物失调所致，而富含纤维的全谷物可缓解这一问题。
大型队列研究报告了便秘与慢性肾病（CKD）患病率和进展的关联。全谷物有可能预防或减缓CKD进展。
大米是主食，特别在亚洲，也是全球消费最多的谷物之一。在生产过程中，粗米经脱壳得到糙米，再经碾磨去除米糠生产白米。糙米是富含生物活性化合物的全谷物，如类黄酮、酚类、维生素、植物固醇和油脂，这些化合物主要集中在糙米糠层。考虑到全谷物对CKD的有利影响以及糙米的抗炎和抗氧化特性，预期其消费将减轻CKD进展。
4地中海饮食和其他健康饮食模式
地中海饮食富含蔬菜、水果、鱼类、橄榄油等不饱和脂肪酸，具有多种健康益处。相比之下，西式饮食含红肉、加工食品和精制谷物，富含糖、盐和饱和脂肪。
✔ 地中海饮食有助于改善肾功能
研究显示两种饮食对肠道微生物组成影响不同。地中海饮食促进糖分解细菌增殖，西式饮食有利于蛋白分解细菌生长。观察性研究表明地中海饮食可能通过调节肾-肠轴缓解慢性肾病尿毒症状况。
临床证据有限，但近期研究显示地中海饮食使肥胖和糖尿病患者肾功能下降减缓，减少尿蛋白排泄。另一项研究证明地中海适当平衡饮食有助于维持CKD患者肾功能。
✔ 以植物为主的饮食可能更适合肾病患者
除地中海饮食外，PLADO饮食(植物为主的低蛋白饮食)也被认为适合慢性肾病(CKD)患者，特点是蛋白质摄入0.6-0.8克/公斤/天，至少50%来自植物，避免超加工食品，保持适当能量摄入及低钠摄入。弹性素食饮食也以植物为基础，但可含少量动物制品。虽无相关随机对照试验，但这些植物性饮食增加纤维摄入，改善了肠道微生物群。
关于植物性饮食的担忧包括高钾血症和蛋白质消耗风险，但实际上植物食品中的钾与碱化效应相关，纤维减少便秘，碳水化合物促进钾进入细胞，降低高钾风险。观察性研究表明植物性饮食可减缓CKD进展，用豆类替代红肉与终末期肾病风险降低相关。
尽管通过生物制剂、膳食纤维和全谷物对肾-肠轴的干预效果有限，但饮食模式改变，如转变为限制蛋白质饮食或地中海饮食，对肾功能有效。这种有利效果源于其对预防CKD发生和进展的多方面优势。
地中海饮食含有充足膳食纤维、全谷物，并促进产生短链脂肪酸的糖分解细菌生长。当这种饮食模式持续应用时，其效果可持续。因此，在临床实践中，转变或坚持健康饮食可成为慢性肾病患者的合理治疗策略。
针对肾脏-肠道轴的创新策略后生元制剂是由灭活微生物及其发酵产物组成的新兴干预措施。2019年，国际益生菌和益生元科学协会将后生元定义为"能够为宿主带来健康益处的非活性微生物或其组分的制剂"。
✔ 微生物靶向治疗减轻炎症和氧化应激
临床前研究已评估了超声处理的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)在高脂饮食诱导的肾损伤以及GABA盐、乳-GABA盐和后生物-GABA盐在急性肾损伤中的作用。虽然这种策略在CKD和透析领域的临床应用仍处于临床前阶段，但一项单中心非随机试点研究显示，20名维持性透析患者接受短链脂肪酸丙酸钠给药后，促炎症参数和氧化应激减少，胰岛素抵抗和铁代谢改善。
✔ 评估微生物组对精准和个性化治疗至关重要
肠道微生物靶向治疗的效果取决于饮食、生活方式、年龄和药物使用的个体差异。为解决这些局限性，微生物组测序技术对实现更精确和个性化干预至关重要。一项使用16S rRNA测序的研究比较了健康对照组与慢性肾病、膜性肾病、IgA肾病、微小变化病和缺血性肾损伤患者，发现肠道微生物组失调与慢性肾病亚型间有强烈相关性。评估每个患者的微生物组对选择和监测针对CKD管理的饮食和生物策略至关重要。
粪便微生物移植(FMT)通过将健康供体的肠道微生物转移到患者体内来恢复微生物平衡。研究发现，FMT减少了IgA肾病小鼠模型中的蛋白尿并改善肾功能。随机对照试验评估胶囊化粪便微生物效果显示，FMT组CKD进展率低于安慰剂组，且FMT组的血清肌酐和尿素氮水平维持稳定。
虽然FMT对CKD或透析患者的临床应用仍处于临床前阶段，但已有一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验报道。2-4期CKD患者随机接受FMT或安慰剂胶囊治疗6个月后，FMT组患者疾病进展较少。
如前所述，这些治疗策略仍处于早期阶段，尚未形成临床使用的产品或方案。其可行性或适应临床实践的能力有待进一步研究。
结语我们了解了肾-肠轴、治疗策略及其在慢性肾病(CKD)中的临床意义。关键发现是乳酸杆菌在肾衰竭时水平下降，破坏肠屏障，增加尿毒症毒素前体(如吲哚)侵入，这些毒素导致肾损伤、心血管疾病和全身炎症。
多种药物会影响肠道微生物组成和尿毒症毒素水平。SGLT-2抑制剂卡格列净调节肠道微生物，减少尿毒症毒素；AST-120改善肠道菌群失调，促进乳酸杆菌恢复，降低循环毒素水平，可能保护肾功能。
肾-肠轴背景下的饮食治疗对CKD管理至关重要。虽然食物是基本营养来源，但CKD中排泄和代谢障碍可将某些饮食成分转变为有害物质。营养治疗必须考虑CKD中的肠功能障碍，因为肾衰竭改变肠道微生物、吸收和蠕动。这种变化应纳入饮食治疗考量，表明肾衰竭营养治疗已进入新阶段。
慢性肾病(CKD)临床实践中应考虑肾-肠轴紊乱。通过单一治疗方案(包括生物制剂治疗、蛋白质限制饮食、膳食纤维和全谷物)部分纠正肾-肠轴紊乱，虽可能对患者生活质量有积极影响，但不足以阻止CKD进展。
转向健康整体饮食模式——采用以植物为基础的饮食(如地中海饮食)，整合多种针对肾-肠轴的治疗策略，是CKD治疗的合理措施。未来研究还应集中于开发更有效的益生菌、益生元和微生物代谢调节药物，不仅针对CKD，也适用于其他系统性疾病。
主要参考文献
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本文转自：谷禾健康
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