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[转载]肠道微生物组发育轨迹可以预测儿童健康
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人体肠道微生物组对消化、免疫调节、代谢平衡、抵抗病原体及整体健康至关重要。在儿童发育中，生命最初两到三年的肠道微生物组发展是影响终生健康的关键期。
出生时几乎无菌的婴儿肠道迅速发展为复杂的微生物生态系统，经历连续的群落更替和成熟。这一过程不仅是对环境的被动适应，更是与宿主生理发育协同的积极进程，对免疫系统和代谢功能的正常发展具有决定性作用。
近年来，随着高通量测序技术的进步，我们对婴儿肠道微生物组的理解已经从描述性分析转向更深入的功能和临床相关性研究。然而，目前关于婴儿微生物组发育轨迹的大规模纵向研究依然有限，尤其缺乏将微生物群落动态变化与远期健康结果相关联的研究。
婴儿微生物组发展能否预测未来健康状况？是否存在"健康"或"最优"的微生物组发展模式？哪些环境因素和早期暴露会影响微生物组的发展方向？
近期发表的一项大规模纵向队列研究或许能解答此问题。研究人员对芬兰赫尔辛基地区967名3周至24月龄婴儿进行肠道微生物组纵向跟踪（谷禾肠道菌群数据库也纳入了该队列数据），旨在揭示其婴幼儿生长发育的规律，并通过建立和评估微生物组健康指数(MWI)探明与其远期健康的关联性。
研究发现肠道微生物组的发展遵循可预测的轨迹，这些轨迹受到出生方式、喂养类型和早期抗生素暴露等因素的调节，并与儿童期的健康状况具有重要关联。通过这项研究，我们期望为理解肠道微生物组在早期生命中的作用提供关键见解，并为指导干预措施优化婴儿肠道微生物组提供科学依据。
研究背景★ 研究意义
1.证明肠道微生物群的重要性
2.对早期生活的影响
3.健康预测
★ 研究特点
1.大规模队列：研究使用了一个包含近1000名婴儿的大型纵向队列，监测了从出生到5岁的健康数据。
2.多时间点采样：收集了婴儿前两年内的6203份粪便样本，进行肠道微生物群的分析。
3.微生物群发展轨迹：通过聚类和轨迹建模，识别出五种不同的肠道微生物群发展轨迹。
4.健康指数：创建了一个基于健康发展轨迹的肠道微生物群健康指数，用于评估婴儿的整体健康状况。
5.关键微生物：研究发现双歧杆菌和拟杆菌是早期的关键微生物，指导微生物群的发展，并持续预测积极的健康结果。
6.影响因素：研究分析了多种因素（如分娩方式、饮食、抗生素使用）对肠道微生物群发展的影响。
★ 研究目标
1.描述婴儿前两年内肠道微生物群的发展模式。
2.识别与健康相关的微生物群发展轨迹。
3.创造一个肠道微生物群健康指数，用于预测婴儿的健康风险。
本研究旨在提供对婴儿肠道微生物群发展的深入理解，说明肠道微生物群在预测健康方面起着重要的作用，并为改善婴儿健康提供新的工具和方法。
研究人群研究使用了来自芬兰赫尔辛基的一个纵向出生队列，共收集了984名婴儿的粪便样本和健康数据。样本在婴儿3周、6周、3个月、9个月、12个月和24个月时采集。
儿童健康、发育和健康相关数据是从父母填写的问卷中收集的，由两种类型的变量组成:
(a)2岁时医生诊断的过敏性疾病，或5岁时确诊的特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘；表型过敏，即基于ISAAC问卷的上述疾病在2或5岁时的症状；2或5岁时按世卫组织标准的异常身高或体重(>2或<-2SD)；下呼吸道和上呼吸道感染、胃肠感染、耳部感染、痘病毒感染或发热的发生率。罕见感染(N<5)被排除。
(b)正常变异和主观评估：2或5岁时轻度异常身高或体重(>1或<-1SD)；父母用VAS量表(0-100mm)对儿童健康状况较低评分；2岁前胃肠功能(排便、胃痛、胀气)表现；3个月龄时基于哭闹时间的婴儿分类。
研究方法•纵向出生队列
-采用纵向队列研究设计，跟踪婴儿从出生到2岁，甚至到4-5岁，以观察肠道微生物群随时间的变化。
•样本收集
在婴儿的3周、6周以及3、9、12、18和24个月时收集粪便样本。
•微生物组测序
对粪便样本进行16S rRNA基因测序，以分析肠道微生物群的组成。
•数据分析
-使用统计软件（如R语言）进行数据分析。
-应用线性混合模型（LMM）来分析微生物群随时间的变化。
-使用机器学习算法（如随机森林）来识别与过敏性疾病相关的微生物特征。
•问卷调查
通过在线问卷收集关于母亲和婴儿的信息，包括生活方式、环境暴露、儿童饮食、健康等。问卷在多个时间点进行，以跟踪变化。
•过敏性疾病诊断
根据国际疾病分类（ICD-10）代码或医生诊断记录来确定过敏性疾病的发生。包括食物过敏、哮喘、湿疹和过敏性鼻炎。
•统计分析
-使用多变量回归分析来评估肠道微生物群与过敏性疾病之间的关系。
-考虑潜在的混杂因素，如母亲的过敏史、抗生素使用、分娩方式等。
通过这些综合方法，能够全面评估婴儿肠道微生物群的发展轨迹，并探索其与过敏性疾病风险及健康结果之间的关联。
研究结论1
影响婴儿肠道微生物组的因素
在肠道微生物群组成中观察到一个明显的年龄梯度，婴儿肠道微生物群在生命的前两年逐渐接近，但没有达到成人样组成。
在最初的6个月(26周)，婴儿肠道微生物群的组成在个体之间差异很大，但此后趋于一致。
984名婴儿的肠道微生物群
doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.
注：主坐标分析展示了对数转换微生物属相对丰度的Pearson相关距离。图中不同颜色代表3至104周的婴儿年龄，父母微生物群以黑色表示。图b和图c分别显示PC组件2和PC组件1与年龄和分娩方式的关系，组中值用大圆圈标识。
肠道菌群组成的最重要决定因素是前26周的出生方式、抗生素暴露、第一年的排便率以及1至2岁（52-104周）的饮食和家庭组成。母亲特征在所有时间点都有适度且一致的影响，并且母亲微生物群组成在26周时变得有影响力，随着时间的推移而增加。
婴儿肠道微生物组的影响因素
doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.
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婴儿微生物群落类型
研究者使用K-means聚类和log-pearson距离方法，在属水平上对婴儿样本进行分析，确定了四种主要的微生物群落类型(C1-C4)，这些类型随着婴儿年龄发展而呈现规律性变化。
•C1型(绿色)
主导菌群：双歧杆菌属(39.2%)和拟杆菌属(12.8%)；
特点：放线菌门和拟杆菌属成员覆盖超过50%的相对丰度；
时间分布：主要在婴儿生命的前26周出现；
常见于：未接触抗生素的阴道分娩婴儿；
粪便特征：多为黄色粪便。
•C2型(蓝色)
主导菌群：几乎没有双歧杆菌(4.8%)，梭菌科(13.4%)和肠杆菌科(25.7%)相对丰度高；
特点：微生物丰富度最低，潜在致病菌相对丰度最高；
时间分布：主要在婴儿生命的前26周出现；
常见于：剖腹产婴儿和接触抗生素的阴道分娩婴儿；
粪便特征：相比C1更容易出现绿色粪便。
•C3型(橙色)
主导菌群：双歧杆菌科(27.3%)、乳杆菌科(18.5%)和韦荣球菌科(20.1%)；
时间分布：39-52周(9-12个月)时常见；
常见于：大多数婴儿在9个月左右；
粪便特征：棕色。
•C4型(红色)
主导菌群：毛螺菌科(30.0%)和瘤胃球菌科(30.0%)为主；
特点：微生物丰富度最高；
时间分布：52周(12个月)后常见；
粪便特征：多为棕色粪便，反映固体食物增加。
微生物群落类型
doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.
微生物丰富度存在差异
微生物丰富度在群落类型之间差异很大，C4最高，C2最低，并且通常显示与婴儿年龄的相关性越来越大。潜在致病菌的相对丰度在C2中最丰富。
群落决定因素和健康关联
doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.
(a)微生物群落类型决定因素的分区树；
(b)使用负广义线性模型分析了不同年龄段微生物群落类型之间的时间演变及其与5岁时健康结果的关联。
不同微生物类型与健康结果相关
分析各时间点微生物群落类型与2岁和5岁健康结果的关联发现，C2型与不良健康结果尤其是过敏性疾病风险增加相关。
6个月前属于C3型的儿童过敏性疾病风险增加，5岁时身高Z评分低于-1标准差。12个月前过渡到C4型与2岁时身高Z评分低于-1标准差相关，但C4型与2岁时哮喘诊断呈负相关。12个月时，C1型与胃肠道感染有关。
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微生物组发展轨迹
婴儿肠道微生物组发展高度可预测，遵循五种轨迹之一。
T1轨迹(最常见，47%)
特征：前6个月C1成员稳定，9个月过渡到C3，12-18个月过渡到C4；
菌群：这些婴儿的双歧杆菌的初始相对丰度很高，其相对丰度逐渐下降，最初被韦荣氏球菌属取代，然后被粪杆菌和毛螺菌科的成员所取代；
相关因素：未接触抗生素的阴道分娩、母乳喂养、有兄弟姐妹；
健康关联：与较好的健康结果相关；
微生物稳定性：最稳定的微生物群组成。
T2轨迹(11%)
特征：最初位于C1，但在转移到C3之前转移到C2；
菌群：双歧杆菌迅速减少，梭菌和克雷伯菌短暂增加；
微生物稳定性：9个月大时表现出最大的波动性
T3轨迹(9%)
特征：开始于C1，但在前6个月在C1和C2之间反复振荡；
微生物稳定性：3-12周时表现出最高的波动性
T4轨迹(18%)
特征：T3的反向模式，从C2开始的婴儿在前6个月在C1和C2之间波动，在6-9个月时双歧杆菌达到峰值。
T5轨迹(14%)
特征：前6个月持续处于C2状态；
菌群：梭菌和克雷伯氏菌相对丰度较高。
微生物群发展轨迹、决定因素和与健康结果的关联
doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.
影响微生物发展轨迹的因素：
轨迹T1-T3与阴道分娩相关，T4和T5则与剖腹产及阴道分娩预防性抗生素使用相关。T1独特地与有兄弟姐妹、住单户住宅和前12个月纯母乳喂养相关。
T2婴儿向C2型过渡可能由配方奶喂养或无兄弟姐妹促成，这些婴儿更常接受益生菌。T3中C1和C2间波动主要与缺乏兄弟姐妹及较低社会经济地位相关。T4的微生物群自发校正可能由母乳喂养或其他高社会经济地位相关因素驱动。
不同微生物轨迹的健康结果：
T1与多项健康指标呈负相关：前2年过敏症状和上呼吸道感染风险降低，0-6个月发烧报告减少，5岁时过敏性鼻炎诊断减少，5岁时ISO-BMI Z评分不超过1标准差，2岁和5岁时身高Z评分不低于-1标准差。
T2与2岁时特应性风险和前2年父母报告的过敏症状增加相关。
T3与2岁时父母报告的过敏症状减少有关。
T4和T5均与2岁时身高Z评分低于-1标准差，以及0-6个月间上呼吸道感染和发热相关。由于T4的微生物群校正，这些婴儿5岁时未表现出T5所见的生长改变或过敏性鼻炎风险增加。T5还与5岁时特应性风险增加相关。
总体而言，微生物组轨迹与健康结果的相关性强于单个时间点的微生物组类型，表明纵向发育分析提供更多信息。
与年龄相关的细菌属：
数据分析中，我们识别出一组随年龄变化的细菌属。这些分类群在各发育轨迹中展现相似模式，主要分为早期(放线菌门、拟杆菌属、肠杆菌门、Negativicutes、Bacilli)和晚期(主要是梭状芽胞杆菌)两组。
然而，某些关键类群，如双歧杆菌属和拟杆菌属，在不同的轨迹中表现出不同的时间模式。
4
微生物组健康指数
微生物组健康指数(MWI)是研究者基于大型婴儿队列(近1000名婴儿)的健康发展轨迹开发的一种评估指标，用于预测婴儿整体健康状况。该指数代表了基于微生物群落组成估计婴儿属于健康参考组的概率。
★ 关键有益指示菌：
最强的总体积极关联见于双歧杆菌(Bifidobacterium)和拟杆菌(Bacteroides)，这两类菌群一致地指示健康参考微生物组。
随年龄增加积极关联增强的菌群：Eisenbergiella, Oscillibacter, Parabacteroides, Anaerostipes, Streptococcus。
★ 负面指示菌：
随年龄增加负面关联增强的菌群：Lachnospira, Faecalicatena, Lacrimispora, Klebsiella, Sutterella。
★ 年龄依赖性：
大多数指示菌显示年龄依赖性关联；
某些菌群展示暂时性负面关联(Roseburia, Faecalibacterium)；
某些菌群展示暂时性正面关联(Citrobacter, Blautia, Gemmiger, Hungatella)。
微生物群健康指数
doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.
★ 健康预测能力：
MWI在患有过敏性疾病或生长差异的婴儿中显著降低；
在详细分析中，MWI与多种健康结果相关，包括从过敏性疾病到2岁和5岁时的生长指标；
可预测感染发生率。
★ MWI的优势：
整体评估：超越单个菌群评估，考虑整个微生物群落结构对宿主健康的影响；
发展视角：将肠道菌群演替视为婴儿生理发育的一部分，与免疫系统成熟有关；
预测能力：可预测前5年的总体健康状况，有助于早期识别健康风险；
实用性：相比成熟度指数，能更好地区分不同的发育轨迹和捕捉各种健康关联。
结语通过对近1000名婴儿的前瞻性纵向队列研究，首次系统阐明了人类婴儿肠道微生物组发展的规律性和可预测性。确定了四种主要的微生物群落类型(C1-C4)，这些类型随着婴儿年龄发展而呈现规律性变化。并且不同微生物类型与健康结果相关。
婴儿肠道微生物组发展遵循五种主要轨迹的预设路径，非随机发生，并受出生方式、喂养类型及抗生素使用等因素显著影响。研究确立了双歧杆菌和拟杆菌作为关键早期定植微生物，它们在引导整个微生物组健康发展中起着决定性作用。
基于这些发现，建立的微生物组健康指数(MWI)不仅能够评估婴儿当前肠道微生物组的健康状态，还能预测未来5年的整体健康结果，包括过敏性疾病风险、生长发育状况和感染易感性。这一指数的建立将微生物组分析从描述性研究提升至具有临床预测价值的工具，为精准医疗提供了新的维度。
需要注意的是，该研究仅使用了来自芬兰地区的婴幼儿样本，其开发的微生物健康指数（MWI）目前仅适用于北欧地区的婴幼儿样本，更大范围的应用还需要纳入更多地区和年龄的样本。
主要参考文献：
Hickman B, Salonen A, Ponsero AJ, Jokela R, Kolho KL, de Vos WM, Korpela K. Gut microbiota wellbeing index predicts overall health in a cohort of 1000 infants. Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8323.
本文转自：谷禾健康
https://wap.sciencenet.cn/blog-2040048-1482915.html
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