纳米材料的蓬勃发展促使越来越多的纳米药物走向临床，但临床副作用仍是其临床应用的主要障碍。心肌细胞有限的再生能力使其对纳米材料损伤高度敏感，但当前对毒性机制的系统性认知仍不足，严重阻碍了安全防控策略的开发。近期，中国科学院谷战军团队联合川北医学院胡厚祥课题组、西南医科大学张春祥团队，通过文献计量学分析了纳米材料在心脏毒性领域1856篇文献，揭示了该领域五大研究集群：纳米材料药代动力学和分布（pharmacokinetic and distribution）、暴露毒性（exposure toxicity）、炎症机制（inflammatory toxicity）、氧化应激机制（mechanism of oxidative stress）及心血管疾病治疗应用。基于此，团队系统综述了纳米材料心脏毒性机制（包括膜损伤、离子紊乱、氧化应激、炎症反应、细胞死亡等）及防控策略（如表面修饰、离子释放控制等）。本工作从一个宏观角度系统综述该领域主要研究方向，旨在呼吁研究人员探索纳米材料引起心脏毒性的机制，最终促进纳米药物安全有效的发展。

纳米材料与心脏毒性相关研究的关键词共现图谱

纳米材料介导心脏毒性的机制

膜损伤：纳米技术通过原子级精准操控赋予材料独特的量子尺寸效应与表面效应，但这也构成双刃剑。当尺寸降至纳米尺度时，表面缺陷位点密度呈指数级增长，导致其表面反应活性显著增强。例如，金纳米颗粒可通过疏水相互作用吸附磷脂双分子层，引起局部膜厚度下降；而高长径比的碳纳米管（CNTs）则能以直接刺穿细胞膜，造成胞质内容物外流。临床和科研实验中常用的阳离子脂质体递送系统，也会使细胞膜通透性增加并持续一段时间。

离子紊乱：心肌细胞通过膜上的离子通道维持细胞内外的离子浓度梯度，以保证心肌细胞膜电位稳定和生理功能。离子平衡紊乱会导致心脏泵血功能障碍和心律失常发生。金属基纳米材料（如AgNPs、CuO NPs）在溶酶体酸性环境中可持续释放金属离子，进而诱发离子平衡紊乱和心肌动作电位时程延长。C₆₀富勒烯可通过物理阻塞KCNQ1通道的中央孔道，使钾电流降低。此外，部分纳米材料还能干扰电压门控离子通道电压感应模件，导致通道失活。

氧化应激：纳米材料的氧化损伤存在三重作用路径：（1）直接产生活性氧：TiO₂ NPs在光照下可产生·OH自由基；（2）耗竭抗氧化物质：量子点通过螯合内源性抗氧化物质（如SOD），使机体抗氧化能力下降；（3）激活氧化酶系统：Fe₃O₄ NPs通过Fenton反应使提升H₂O₂转化效率。这种氧化应激的恶性循环最终导致线粒体膜电位下降和DNA氧化损伤。

炎症反应：作为"非我"物质，进入心肌组织的纳米材料可被抗原呈递细胞识别，触发先天性免疫细胞吞噬纳米材料，并尝试通过溶酶体酸化降解纳米颗粒，但部分工程纳米材料可抵抗酶解并引发溶酶体膜损伤。这种"吞噬-逃逸-再浸润"的炎症级联反应会导致持续的炎症和心肌损伤。

细胞死亡方式：纳米材料的毒性效应最终汇聚于细胞死亡终末事件，如膜穿孔引发坏死、线粒体损伤激活凋亡、脂质过氧化驱动铁死亡、以及炎症小体介导的焦亡。例如ZnO NPs可通过激活FAS受体介导细胞凋亡的发生。同时，这些死亡形式可存在协同效应，在心肌组织中同时发生。

当前防治策略主要基于"材料-机制"互作规律：（1）物理性状优化：控制纳米材料的粒径、形状以减少非目的器官或细胞的沉积；（2）掺杂其他材料：掺杂其他材料可以改变纳米材料的表面活性；（3）表面工程：通过表面工程增加纳米材料的生物相容性，减少不必要的离子释放，同时还可以增加靶向性；（4）负载拮抗剂：银纳米材料负载维生素C可以减少氧自由基的产生，负载钙离子可以减少铁纳米造影剂导致的钙离子失衡；（5）避免暴露：来自空气污染的流行病学证据表明减少空气污染物（大多在纳米尺度）的吸入可以明显减少心血管疾病风险。

对纳米材料介导心脏毒性机制的深入研究是纳米药物安全使用的重要保障。未来的研究仍需进一步深入探究其毒性机制以及防治措施，同时构建从药物设计到临床后监测的安全用药保障体系。

论文信息：

Understanding the Mechanism of Cardiotoxicity Induced by Nanomaterials: A Comprehensive Review

Zaiyong Zheng, Shuang Zhu, Xiaobo Wang, Haoran Wu, Min Fu, Houxiang Hu*, Zhanjun Gu*, Chunxiang Zhang*

Small Science

DOI: 10.1002/smsc.202400498