美国长寿药研究专家们疯了？

  熟悉和关注衰老药物研究的学者专家大都知道，本世纪初（2002年），美国以Hayflick为首的几位衰老研究专家在“Scientific American”发表了一篇措辞严厉的评论:“世上没有青春泉（No truth to the fountain of youth）”! 文章如同一颗重磅炸弹给抗衰老药物研究狠狠地一击：人类至今还没有研制出任何一款长寿药物来！

打那以后抗衰老药物研究就被美国国家管理机构嗤之以鼻，拒之门外。各路抗衰老研究大军尽管没有放弃努力，偃旗息鼓，但一直有点民科乡愿，旁门左道，垂死挣扎的味道。

  今天的《中国科学报》 (2015-09-30 第3版) 刊登了一篇特别报道“美抗衰老药物研究在曲折中前进”（见附文）。从文中的“刹车”、“闭门羹”等章节大家基本可以感受到抗衰老药物研究的艰难曲折的现状。

  然而为什么这么不受待见，这拨美国学者仍然挖空心思、百折不挠地要上FDA 告御状？这拨美国科学家难道吃错药或是疯了？为什么他们眼睛死死地盯着“二甲双胍”这个抗糖尿病的一线药物不放？“二甲双胍”的药理作用到底是啥？

请大家先读一下以下的报道，咱们有机会再来交流回答上面的问题。实在性急的可以先去检索阅读“The essential mechanisms of Aging……”

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给我一粒长寿药

美抗衰老药物研究在曲折中前进 

我只想延缓衰老，不管他们把它叫做什么。

今年7月一个炎热的早晨，六七位科学家在美国马里兰州郊区一家旅店的会议室中交流着一项“彩排”事宜，他们把这次彩排看作老龄化研究历史中的地标性事件。在数小时后，他们将和美国食品药品监督管理局（FDA）的代表会面，谈及一项史无前例的临床试验——历史上首个目标靶向老龄化进程的“长寿药”。

“我们认为，这是一项开创性的、甚至是颠覆性的试验。”阿拉巴马大学生物系主任、美国老龄化研究联合会（AFAR）科学主任Steven Austad说。经过Austad简单的开场白之后，一名叫作Nir Barzilai的科学家打开了他的课件，开始进行介绍。

彩排演讲被“刹车”

Barzilai曾是以色列军队的一名医务官，现在他是纽约市布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院一项有名的百岁老人研究项目的带头人。任何认识他的人都会觉得他是一位热情洋溢、爱讲笑话的科学家，这一天他穿着蓝色的上衣、卡其色的裤子，看起来非同寻常的整洁。但是他的讲解遭遇到了“刹车”：他甚至还没来得及讲述相关实验的基本原理，就有一名同行挑衅说：“抗衰老药物中存在大量未经过批准、未得到证实的药物种类。”

“就是这样！”芝加哥伊利诺伊大学生物及人口统计学家S. Jay Olshansky说，“抗衰老一词总是和负面联想联系在一起。”“我不会给它们贴上‘疗法’的标签，从而让它们变得高尚一些。”加拿大蒙特利尔麦吉尔大学癌症预防主任Michael Pollak说。“我愿意把它们叫作产品。”今年59岁的Barzilai笑着说，一头蓬松的灰白色头发让他看起来有些孩子气，“我们知道FDA对这种药物存有顾虑。”他并没有在意上述挑衅性的言辞。

然后，他开会介绍一项雄心勃勃的临床试验的细节。这个全部由学术人员组成的团体想要进行一项有3000名老人参与的双盲研究；其中一半老人会被要求服用安慰剂，另一半参试者会服用一种叫作二甲双胍的治疗Ⅱ型糖尿病的古老药物（没错，这种药物确实相当古老），该药物在一些动物实验中显示出延缓衰老的功能。因为至今为止科学家尚未发现被广泛接受的与衰老相关的分子标记，这种药物的成功研发将由非同寻常的标准进行评估——即该药物是否能够延缓若干种与老龄化明显相关的疾病：心血管疾病、癌症、认识能力退化以及死亡风险上升等。当提及这些疾病时，Barzilai喜欢说：“和其他所有因素造成的综合风险相比，衰老的风险因子更高。”

但是批评者们随时插播进来的“抗衰老”的论断，却不时打断他的报告。“好吧！”当批评声再次袭来时，Barzilai哈哈大笑说，“这是第三次给我们判死刑了。”因为评估组中有一些专家对“抗衰老”一词存在一些偏执的联想，他们中一些人把相关实验领域和传统上认为的江湖郎中以及冒牌医生联系在一起。而且，如果几乎用任何一种药物研发的标准来评判，Barzilai所说的二甲双胍计划“先锋部队”都是不同寻常的。

研究人员表示并不需要经过FDA正式审批之后进行这项实验，但是他们希望得到该机构的祝福。Barzilai坚信，认识到这项试验的可贵价值之后，FDA最终会把应对老龄化作为药物研发的目标之一。

在这些科学家讨论结束之前，此次排练——将作为电视纪录片——有一种赛前动员大会的氛围。“我们在这里谈论的，是对于人们如何看待老龄化和疾病之间关系的一次彻底的概念性转变。”Olshansky说。对于Austad来说，这次讨论是“挽救健康系统的潜在‘钥匙’”。

访问遭遇“闭门羹”

当这些科学家钻进一辆卡车前往FDA总部时，他们一路谈论着成为抗衰老药物研发先遣队以及打开该领域研究大门的话题。因此，当Austad带领着这支队伍到达FDA但却叫不开该机构的大门时，气氛有些令人不安。

看到这一幽默场面（或许是个冷幽默）后，任何情况下都能洞悉其中含义的Barzilai侧身在旁边另一名同事的耳畔低声说：“我希望这并没有象征着他们的态度。”

事实上，十多年前，Barzilai和同事就开始游说FDA考虑支持及批准抗衰老药物。但是这些讨论却被搁浅了，他说，因为专家们不能在与衰老相关的生物分子标记种类上达成一致，而这些生物标记可以通过跟踪临床试验来量化。

现在，Barzilai认为实现这一目标的方法是设计一项药物试验，而不是针对老龄化本身，从而延缓与老龄化相关联和并发症。“基本上，我认为FDA更愿意接受抵抗‘并发症’的说法，而不是接受抵抗‘老龄化’的说法。”Barzilai 说，“即便在我本人看来，衰老也不是一种疾病。”“你知道，那是一个人的必经之路，有出生，就有死亡，在此过程中你在成长……变老。我想说的是，‘我只想延缓衰老，不管他们把它叫作什么。’”他补充说。

在2013年发表的一篇文章中，Olshansky和同事称，即便是略微延迟衰老，也可以让平均寿命延长2.2年，并且可以降低一生中的发病率，50年间可以减少7.1万亿美元的医疗卫生花费。“为了能够受益，我们需要尽快行动起来。”他说，“慢病患者的队伍正在迅速扩大，我们已经看到亚健康的人群在增长。”

开启“一药治多病”模式

一直以来，FDA在新药批准方面一直秉持着“一种疾病，一种药物”的范式。那么，该机构是否会开启一项存在多种疾病疗效的药物试验，从而结束这一范式呢？没有什么是不可能的。今年年初，全国老年研究所（NIA）的Felipe Sierra在FDA组织了一场讨论会，其中NIA的研究人员报告了近期在老年生物学领域的研究进展。受到基础科研进步的鼓舞，NIA在2003年授权了一项动物实验，以验证有望改变或延缓老龄化进程的复方药物。

“我们已经得出结论，这种药物不仅可以延年益寿，而且更重要的是，它能够让身体变得更健康。”Sierra说。

二甲双胍——该研究团队最终决定带到FDA的药物——尽管不属于上述动物实验中的主要复方制剂，但是它有着悠久的入药历史，并且有着良好的安全记录。

“这种药物在中世纪就开始使用。”Pollak说，“欧洲和中国的草药医生都曾发现，该植物提取物有助于治疗尿频。”这些萃取物提取自一种多年生草本植物——山羊豆。“它可以对一些患者产生疗效。”Pollak说，“我们也认识一些用其治疗糖尿病的人。”

直到19世纪末，人们才从山羊豆中提取了一种活性成分—— 一种叫作胍的化合物，但这种物质本身对于人类毒性过强，因此化学家开始合成毒性更弱的双胍类药物，其中就包括二甲双胍。上世纪50年代，法国物理学家和药学家Jean Sterne开始在巴黎医院用双胍类药物治疗Ⅱ型糖尿病患者。“试验发现，疗效最好的是二甲双胍。”Pollak说。

“对于我们来说，二甲双胍是一种工具，而且是一种激动人心的工具。”Barzilai在此前的FDA讨论会上说，“我认为，它会发挥作用。”但FDA女发言人Sandy Walsh说，该机构不打算对正在研发中的或是正处于审查中的药物发表评论。但在随后和AFAR小组进行交流的过程中，Barzilai说，FDA已经暗示尽管该机构仍不相信二甲双胍具有抗衰老作用，但是该机构承认该药物在提高生活和生命质量方面的潜在价值。

现在，该临床试验倡议者需要有人愿意支付该试验的成本。“这项临床试验需要花费5000万美元，可以上下浮动2000万美元。”Barzilai说，这些钱可以用于连续5年跟踪3000名年龄在65岁至79岁的研究对象。“我们欢迎联邦资助”，Barzilai说，但是私人支持可能会让这项研究更快启动。“对我来说，最好的事情莫过于各大报纸、电视都来报道这个项目，这样有个人有一天可能会给我打电话说，‘你知道，我很富有，我不介意帮你们的忙。5000万美元够吗？’”他说，“然后，我们的试验可以就此启动。”（冯丽妃）