近期，有个标题为“清华教授发现全新肿瘤标志物研发试剂可测癌症”的新闻很火，科学网有多篇相关评论博文，其中至少有两篇还被编辑置顶推荐。我本打算对该新闻不做任何评论，无奈如鲠在喉，不吐不快，只好写此博文，谈谈自己的粗浅看法。

           从中新社的这篇新闻的报道来看，清华罗永章教授的这个成果至少有三个亮点：1)“在国际上首次发现Hsp90α(热休克蛋白90α)为一个全新的肿瘤标志物“;2)“患者只需取一滴血液，通过试剂盒检测，即可用于病情监测和治疗效果的评价，为指导肿瘤个体化治疗提供辅助依据”；3）“自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒已通过临床试验验证，获得了国家第三类(最高类别)医疗器械证书，并通过了欧盟认证，从此获准进入中国和欧盟市场“。如果都是真的，这个成果确实称得上是重大成果，尤其是能进入欧盟市场很不容易。本文先简单分析一下这三个亮点是否属实，或者准确。

  首先看罗教授是否是在“国际上首次发现Hsp90α为一个全新的肿瘤标志物”。Hsp90 (heatshock protein 90)，是一类分子伴侣蛋白，是热休克蛋白家族中的一类，90是指其分子量为90 kDa, Hsp90α是其中的一个亚型，这类蛋白的主要功能是辅助其它蛋白正确折叠，在蛋白质遇热时能稳定蛋白，这也是该类蛋白名称的由来，Hsp90可以帮助蛋白降解，还可以稳定一些肿瘤生长所需的蛋白，因此，抑制Hsp90，就可以这些肿瘤生长所需的蛋白，从而达到抗癌的作用，这也是Hsp90抑制剂抗癌作用的大致机理。目前，至少有几十个正在进行或已经结束的临床试验来检验Hsp90的多种抑制剂抗癌疗效，一个III期临床试验已经结束，该试验药物有望不久被美国FDA批准上市。在这些药试验过程中，检测Hsp90α是证明其抑制剂的有效方法，因此，至少在10多年前，Hsp90α作为一种潜在的肿瘤生物标志物就有报道，检测Hsp90α的试剂盒也早就应用于临床前的动物试验。而罗教授在2009年才开始第一篇有关Hsp90α的论文，因此，目前没有任何证据表明罗教授在“国际上首次发现Hsp90α为一个全新的肿瘤标志物”，简单文献检索表明：在国际有影响的期刊上，已经有多篇有关Hsp90α是肿瘤标志物的综述文献，作者都不是罗教授，显示他在这个领域既不是首创者，也很可能不是最有影响的学者。

 该成果的另一亮点是“滴血验癌”，患者只需取一滴血液就可搞定。这个其实并没有什么神奇，能做到只需一滴血，主要原因有两点：第一点：试验方法灵敏度高，尽管该报道并没有具体报道该试剂盒的作用原理，但是几乎可以肯定是基于ELISA技术（即：酶联免疫吸附），相信搞生物的网友大多对该技术不陌生，ELISA技术基于结合强度和特异性很高的抗原-抗体反应，即使是很少量的抗原，也可以通过该技术检测出来。第二点：Hsp90α的含量高，Hsp90在没有受到热压力的细胞中，占蛋白总量的高达1-2%，而当细胞受热时，该数字更可以升至4-6%。因此，就技术本身而言，ELISA技术作为一种成熟而广泛应用的技术，可以说本身没有多大的难度，目前，应用于非临床试验研究的检测Hsp90α的试剂盒，国际上有不少公司生产出售。

  所以罗教授的成果的亮点就剩一个了，即通过了临床试验验证。该检测方法能在中国获得CFDA的批准，似乎并不能证明罗教授的技术比国外同行的更胜一筹，因为中国的临床试验，一直为国内、国际同行所诟病，其靠谱程度，估计在医院工作的网友更清楚。如果该技术在欧洲通过临床验证，并被欧盟EMA批注，上述的怀疑那简直就是污蔑了。然而，无论是EMA官方网站还是google网上检索，都没有发现罗教授的这个技术“通过了欧盟认证”、“获准进入中国和欧盟市场”。如果有网友发现相关报道或其它证据证明该检测技术已被欧盟认证，欢迎留言、评论。本文无意贬低罗教授的成果，只是觉得任何成果都不应该被过度评价和放大，而应该实事求是的评价。

           下面就谈谈自己所粗略了解的美国FDA批准的现在用于临床的蛋白肿瘤标志物。肿瘤标志物是生物标志物的一类，由于肿瘤/癌症的研究最为广泛、深入，临床需求也最大等多种原因，肿瘤标志物是生物标志物的研究最多的。生物标志物的定义多种多样，最为权威的大概要数NIH在1998年的定义："a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention." 生物标志物根据其检测目的和功用，可至少分为如下10类（恕不能一一翻译）。从报道看，罗教授的检测Hsp90α试剂盒貌似属于prognostic biomarkers(预后生物标志物)

Translation biomarkers are used in both a preclinical (i.e. animal models) and clinical setting

Early detection biomarkers are used to identify the earliest stages of disease onset

Diagnostic biomarkers are used to identify the presence or absence of a specificdisease state

Staging biomarkers are used to distinguish between different stages of a chronic disorder

Prognostic biomarkers are used to determine patient survival probability

Disease biomarkers are related to a clinical outcome or measure of disease

Predictive or efficacy biomarkers are used to predict the efficacy of a specific drug therapy

Target biomarkers are used to determine the interaction of a drug or small molecule with its target

Mechanism biomarkers are used to report on the downstream effects of a drug

Toxicity biomarkers are used to determine the toxicological effects of drugs on an in vitro or in vivo system

Surrogate biomarkers are regarded as valid substitutes for measuring clinical outcomes

生物标志物可以是蛋白质，也可以是DNA, RNA等，下面主要谈谈蛋白类生物标志物。迄今为止，被美国FDA批准的现在用于临床的蛋白肿瘤标志物只有23种/类（参见下表，个别方法含有多种蛋白标志物）。而在Pubmed上文献检索显示，用“biomarker”（生物标志物）做关键词，有63万篇文献，改用“cancer biomarker”（肿瘤生物标志物）则还有23万篇，即使该用“lung cancer biomarker”（肺癌生物标志物，罗教授的试剂盒就是用于肺癌的），仍有1.8万篇。这和只有区区23种临床应用的蛋白肿瘤标志物有很大反差，23万 VS. 23，正好相当于发表一万篇肿瘤生物标志物论文才有一种肿瘤标志物成功应用于临床，真正地“一将成名万骨枯”！这充分显示出生物标志物应用于临床并不是一件容易的事，尤其是在监管严格的美国，事实上，最近10年，平均1.5年才有一种新的肿瘤蛋白标志物检测技术被美国FDA批准。值得注意的是，这些蛋白肿瘤标志物绝大多数都是基于免疫反应来检测的(包括ELISA,免疫组化)，但是这些标志物在被发现过程中，有些是采用基于质谱技术的蛋白质组学来最先确定的，比如同时检测5中肿瘤标志物的OVA1技术(表中第三种， FDA2009年批准)，用于卵巢癌早期诊断，就是最初是采用SELDI质谱技术鉴定了，7种蛋白标志物，后来通过优化，采用了5种蛋白，并且由于多种原因，最终采用了ELISA技术。目前限制质谱技术在临床应用的原因有多种，如: 1)样品前处理时间过长，无法实现高通量；2）仪器本身价格昂贵且样品分析时间过长；3）重现性不够高；4）技术本身和仪器使用难度较大，最终数据解释不易等。

美国FDA批准的现在用于临床的蛋白肿瘤标志物

注：表中数据来自文献2.

上述中新网的报道还提到，罗教授的Hsp90α检测试剂盒“获得了国家第三类(最高类别)医疗器械证书”。生物标志物的临床检测使用是按照医疗器械来审批的，中国和欧美类似，医疗器械的审批都分为三类，第三类确实是最高类别，但是这个不是根据技术先进程度或者难度来衡量，而主要是根据医疗器械的用途和当医疗器械提供不正确结果（即假阳性、假阴性）时对病人所带来的风险。美国的医疗器械的临床使用申请主要分为两类:PMA(premarket approval application) 和510(k),由于自己对这两种申请途径不熟悉，不敢妄言，感兴趣的网友可以参见文末英文文献，该文献有较详细的介绍。

主要参考资料（本文参考了不少资料，未能一一列出）

1.清华教授发现全新肿瘤标志物研发试剂可测癌症, http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2013/11/285143.shtm

2. Füzéry, Anna K., et al."Translation of proteomic biomarkers into FDA approved cancer diagnostics:issues and challenges." Clinical proteomics 10.1 (2013): 1-14.