对于孤儿药的概述，可参看本系列的首篇文章：并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述，目前，尽管我国药企对孤儿药的研发几乎是空白，然而欧美国家已经有越来越多的生物制药（生物药+化学药）企业进入孤儿药市场，竞争也越来越大，可以用群雄逐鹿来形容。这些公司当然不是为了慈善，可怜无药可治的罕见病患者才这样做的，而是有许多原因的，笔者在上述的文章中已有简单介绍。关于这些原因，近几年有不少媒体做过相关报道，比较知名的有汤森路透公司在2012年的一篇报道，标题为“The economic power of orphan drugs”（孤儿药的巨大商业价值），该报道的主要内容经与辉瑞制药的专家合作，2012年7月份发表在Drug Discovery Today期刊上，文章标题为：“Orphan Drug Development:  An  Economically Viable Strategy for Biopharma R&D”。三年后的今天，这些有关孤儿药在欧美火爆的原因分析依然没有过时。下面表格就是来自上述汤森路透的报告的中文版（感谢汤森路透宁笔先生友情提供该报告，并蒙允使用该表格）。这个表格从研发动力和商业动力两个方面总结了欧美尤其是美国的生物制药公司进军孤儿药的驱动因素。

当然该报告和表格并没有穷尽所有因素，比如有的报道就提及有关医疗事故诉讼的因素，在美国，医疗事故发生后，基本没有我国普遍存在的医闹问题，都是通过法律手段，由病人或家属聘期专业律师解决，如果是医院的责任会有医院赔偿，如果是药品本身的问题，则会由制药公司赔偿，如果是医疗事故死人了，其赔偿额会非常高，动辄就是几百万美元，甚至更高，这也是美国医疗成本高昂的原因之一。但是对罕见病而言，7000种罕见病绝大多数都是无药可治，或者只是用不对症的药来缓解症状，在此情况下，一旦有对症的孤儿药上市，病人及其家属就别无选择，只能用这个药，并且由于有病乱投医的心态以及上述原因，对药的副作用，也有心理预期，所以即使有严重的副作用或者医疗事故发生，病人及其家属状告医院或者药厂的概率也会大为降低。

　　　截至目前（2015年8月17日），美国FDA已经批准了近400种孤儿药，生产厂家也有许多，本文自然无法一一列举，但是有一家专门从事孤儿药研发生产的公司不能不提，它就是位于美国波士顿地区的健赞（Genzyme），2010年该公司为世界第三大生物公司，有上万名雇员，2011年初，欧洲制药巨头—法国的赛诺菲公司以200亿美元兼并健赞，这也使赛诺菲迅速而一步到位的进入孤儿药市场。健赞目前有多种治疗罕见病的孤儿药，其中最为著名的就是治疗I型戈谢病的的孤儿药—Cerezyme（注射用伊米苷酶）, 该药是健赞公司最赚钱的药，占其年销售额的三分之一，健赞公司曾于1999年开始与中国政府合作向患者赠送该药。最终该药物在2008年底通过审批正式在中国上市。戈谢病(Guacher Disease)是因溶酶体内的酸性β-葡萄糖苷酶(acidβ-glucosidase)，又称葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase，GC)缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成GaucherCell（戈谢细胞）。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。据估计，戈谢病在中国的发病率在1/200,000～1/500,000。Cerezyme这个药早在1994年就获美国FDA批准，20余年来，一直是健赞的摇钱树（每个病人每年需花费２０万美元）。这就引出孤儿药的另一特点，也是孤儿药在欧美火爆的重要因素：相对于传统药品，孤儿药的商业生命周期更长，简单的说，有些孤儿药由于缺乏竞争或者竞争较小，几乎可以一直卖个高价。上述的Genzyme）就是一个典型的例子。

         其实不仅仅是健赞/赛诺菲,　其它一些国际制药巨头也纷纷抢滩孤儿药市场，如瑞士的诺华（已上市的孤儿药：Gleevac,Tasigna,Illaris）, 丹麦的诺和诺德（已上市的孤儿药：Nordotropin和Nonoseven）和美国的礼来（已上市的孤儿药：Humatrope）等公司。世界制药界老大辉瑞在2010年7月就宣布成立专门研究罕见病并研发孤儿药的新部门。欧洲的另一制药巨头—葛兰素史克也在2010年2月宣布成立专门孤儿药的部门。上述的诺华和礼来公司也都对孤儿药的研发积极投资。

美国波士顿地区现在已经成为了孤儿药研发重镇，上述的健赞公司的总部就位于和波士顿是隔河相望的剑桥市(Cambridge, 又音译为坎布里奇)，在波士顿地区其它５个城市也有该公司的分公司。另外波士顿地区还有不少主要从事孤儿药研发的公司，其中有两家特别值得一提：一个是Shire（夏尔）制药公司，该公司虽然总部位于爱尔兰，但其主要研发力量位于波士顿不远的Lexington（这也是在波士顿地区备受华人青睐的一个高大上小城）。Shire去年宣布，今明两年将位于宾州的大约600名雇员转移到上述的Lexington的研发中心。另外，Shire自从2013年起，明显加速了并购速度，在不到两年的时间里已经并购了9家公司，大多是中小型孤儿药公司，最大一桩并购案是今年初以52亿美元并购的NPS制药公司。Shire的英文发音虽然很像shy（害羞）, 但是该公司的并购势头一点都不害羞，最近盯上了刚从百特(Baxter)拆分出不久的Baxalta( 总部也位于波士顿地区的剑桥市)，欲出价300亿美元通过公开市场收购之，目前这笔大买卖还在商谈中。“螳螂捕蝉、黄雀在后”：迅速扩张的Shire在去年险被艾伯维(Abbvie)以548亿美元的价格收购，现在看上Baxalta这样的大公司，也许不仅仅是看上了人家的血液类的孤儿药，更有迅速壮大自己反并购的企图。

值得一提的是：孤儿药市场的火爆也直接使中小型孤儿药企业行情看涨，被并购的价格不断上涨（这一点和和现在的免疫肿瘤领域有点相似），4年前，赛诺菲仅仅以200亿美元就拿下健赞这样的孤儿药巨头，如果拖到今天才谈判，可能会高达上千亿美元，至少也应在800亿美元以上。所以当年赛诺菲占了大便宜，也说明该公司高层的战略眼光独到。孤儿药领域最近几年并购不断，最近的最大的并购案当属今年5月份Alexion（亚力兄）以84亿美元收购了Synageva。Alexion是另外一家著名的孤儿药公司，下文还会提到该公司。而Synageva和上文提到的Shire都位于同一个城市，即：波士顿近郊的Lexington。

另外一家位于波士顿的孤儿药公司也值得一提：即Vertex, 和 Shire相比，Vertex的上市产品要少的多，总共只有三个药，其中治疗丙肝的Incivek2011年才在欧美上市，2014年由于吉利德(Gilead)的Sovaldi的横空出世，使该药的销量一落千丈，被迫在2014年撤市，这个教训估计也会使Vertex以后更加专注于孤儿药研发。Vertex的另外两个药均用于治疗罕见囊性纤维化（CF）。其中Orkambi在今年7月份才刚获美国FDA批准。Shire和Vertex和许多其它孤儿药公司类似，在过去5年中，发展迅速，股价增长惊人，都达到了4-5倍，目前两公司的股价都超过了300亿美元，这也侧面反映了在过去5年中孤儿药市场的快速发展。另外值得一提的是，上述的波士顿地区的三家公司的三位高管均应邀出席了今年6月份在MIT召开的美中医药开发协会纽英伦分会(SAPA-NE)的年会并发表演讲。

     华尔街和制药公司投资研发孤儿药当然是看到有钱可赚，事实上，孤儿药价格之昂贵，相信超过了一般人的想象，比如世界上最贵的药是Alexion制药公司生产的Soliris,价格高达50多万美元每年，由于是治疗一种特别的罕见病，患者需要终生用药。根据EvaluatePharma在2014年10月份公布的一份长达21页的孤儿药报告，孤儿药平均每个病人每年的花费是13.8万美元。所以孤儿药尽管目标病人并不多，由于售价超高，总销售额也是惊人的。根据上述的EvaluatePharma的报告，在在全球2014年最畅销（销售额最高）的10大孤儿药中，排名第一的的就是罗氏（旗下的基因泰克）的Tituxan/MabTera（一种治疗罕见肿瘤的孤儿药），该药在2014年的销售额是37亿美元，该年度的病人总数只有7万人。当然这些昂贵的药在欧美市场上，主要由保险公司买单，大多数孤儿药生产厂对没有保险的病人（一般应该仅限于本国病人）会免费提供药品。

     除了上述以盈利为目的的企业，欧美也有一些非营利的组织或科研机构帮助罕见病患者或者专门从事罕见病研究，比较著名的有美国的National Organization for Rare Disorders (NORD，罕见病国家组织)，近日，美国FDA宣布将和NORD合作，资助罕见病自然发展数据库的开发。另外还有欧洲的European Organization for Rare Diseases (EURORDIS, 欧洲罕见病组织)，美国明尼苏达大学药学院的孤儿药研究中心，加州的Keck Graduate Institute Center for Rare Disease Therapies（CRDT, Keck研究所罕见病治疗研究中心）。值得一提的是，EURORDIS于2008年发起国际罕见病日（Rare Disease Day），确定2月29日为国际罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”。国际罕见病日旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临问题的关注。2009年2月28日，欧洲、北美、拉丁美洲、中国等30多个国家和地区的罕见病组织参加了第二届国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。2012年度国际罕见病日中国区推广中心宣传推广中心形象大使是CCTV焦点访谈节目著名主持人张泉灵。（以上有关国际罕见病日内容引自中国罕见病网站,特别致谢）

另外，值得一提的是，由于罕见病大多是由于单一某种基因缺失造成的，所以非常适合生物治疗(在这方面，我国的中药就几乎没有用武之地了），主要采用两种方式（简单得说就是补蛋白、补基因）：1)向病人体内定期注射缺失的基因体外表达（一般是哺乳动物细胞系）的活性蛋白，由于蛋白成本高且在人体内半衰期一般较短，所以治疗成本高就可以理解了；2）采用基因治疗，即向病人体内一次性注射含有缺失基因的病毒载体（不用担心，这个病毒载体对人是无害的），使缺失的基因在体内不断地表达相应的蛋白质。这样的例子在我国早在10年前，即2003年就有。在该年度，我国药监局批准了世界上第一个用于临床的基因治疗药物，是基于p53基因的用于治疗头颈癌的（当然这个病不算罕见病），当年这个药批准后，国际上争议不小，现在看来，这个药是我国在基因治疗领域对世界的一大贡献，不但引领了世界基因治疗，该药也救治了至少400个国外患者。在与欧美差距巨大的生物制药领域，该药可谓是我国的一大亮点（这个纯属笔者个人看法）。在2012年，欧盟EMA批准了由荷兰一家生物技术公司UniQure研发的孤儿药Glybera，这种基因疗法药物主要适用于那些患有脂蛋白脂酶缺乏(lipoproteinlipase deficiency )的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一种极为罕见的遗传缺陷病（即罕见病）。这个药也是在中国之外，第一个获批的基因治疗药物，所以具有里程碑意义。相信以后还会有更多的基因治疗药物被批准应用于临床。报道说，每名患者的对Glybera的花费将高达120万欧元（约合160万美元），被称为是史上最贵的药，但是由于该药是一次性使用，和上述的每年几十万美元，又要终身服药的例子相比，总花费并不算最高。

UniQure在今年初和百事美施贵宝(BMS)达成总额可达10亿美元的投资协议，主要是针对其心衰基因疗法药物S100A1。对于该合作协议，可参见美中药源另一篇文章：基因疗法再遇滑铁卢，Celladon心衰药物二期临床失败。最近，BMS已将首笔资金5300万美元已经打到UniQure帐上。有意思的是：BMS被EvaluatePharma预测为2020年的全球第一大孤儿药公司，也就是说５年后，BMS的孤儿药销量将占世界孤儿药市场的11%，这主要得益于BMS的明星药物Opdivo（靶向PD-1的免疫肿瘤药）,该药预计在2020年的销售额将超过60亿美元。2020年度的Top5公司(根据所占孤儿药市场份额)的另外4家依次为诺华(Novartis)、新基(Celgene)、罗氏(Roche)和辉瑞(Pfizer)。

当然上述的Opdivo单靠罕见病适应症在2020年肯定无法达到60亿美元的年销售额。这涉及孤儿药领域的两个问题：1）孤儿药的研发策略：被制药领域常用的策略就是先充分利用孤儿药的政策优势首先以孤儿药的身份获批，用以治疗一种罕见病，然后再扩展到其他市场更大的非罕见病或更多种类的罕见病；２）这就引出另外一个问题：同一个药品，既治疗罕见病又治疗非罕见病，那该如何定义孤儿药？孤儿药市值是否由此被高估？根据上述的EvaluatePharma的孤儿药报告对孤儿药的定义，孤儿药至少要满足两个条件：１）首次获批的适应症必须是罕见病；２）该药在罕见病适应症的销售额至少应占总销售额的２５％以上。根据这个定义，孤儿药的市值显然被高估了，但是无论如何，一个不争的事实是：孤儿药市场在过去5年得到了快速发展，而且可以预见：在未来的５年里，还会继续保持这个势头。

后记：本文已在美中药源网站发表。

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