治疗性T细胞靶点泛癌图谱 

基于 T 细胞的免疫疗法革新了癌症治疗，对于之前治疗选择有限的病人而言，为一部分患者提供了治愈的希望。虽然 CAR-T 细胞疗法已显示出显著疗效，特别是在急性血液肿瘤等疾病中，它们在实体瘤中的有限成功既突出了挑战也展示了治疗机会。靶向由恶性和健康 B 细胞共享的谱系限制性蛋白在血液癌症中已被证明是耐受的。因为健康 B 细胞的丧失可以通过临床管理，但这种靶向肿瘤而非肿瘤的活性在实体瘤中是不可接受的，对重要健康组织的脱靶反应可能是灾难性的。这种限制要求识别能够提供显著治疗效果的 CAR 靶点。CAR 靶向策略主要集中于膜蛋白，这些膜蛋白，虽然前景广阔，但往往缺乏足够的肿瘤特异性，并导致靶向肿瘤外副作用。该领域可能正接近一个收益递减的阶段。在识别 CAR-T 治疗的最佳膜靶点方面取得进展，表明迫切需要能够有效区分良性和健康组织的创新靶向策略。 

人类白细胞抗原（HLA）分子在细胞蛋白组上呈现了一个所有核细胞膜的快照，提供了一个机会来暴露肿瘤特异性细胞表面的分子改变。靶向肽存在于 HLA（pHLA）上，具有通过包括免疫检查点在内的疗法，在临床中实现了治愈反应抑制剂（ICIs）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的适应性转移、TCR 疗法和近期新抗原疫苗的完全缓解。免疫疗法如 ICIs 和TILs 通常依赖于高突变负荷，因此对这些治疗的大多数治愈反应疗法仅适用于少数高度突变的肿瘤。以肽为中心（PC）的 CARs，能够靶向 HLA 上的任何肽，包括非免疫原性肿瘤自身肽，从而能够针对低至中度的突变细胞内抗原进行靶向治疗肿瘤。开发此类免疫疗法的先决条件是识别高置信度的肿瘤特异性 HLA 呈递肽。肿瘤特异性靶点可以从广泛的基因异常中推导出来，理想情况下是支撑肿瘤依赖性的基因。然而大多数这些靶点仍然未被表征。研究表明，通过靶向治疗由这些肿瘤弱点衍生出的单一肿瘤特异性 pHLA 能够实现完全抗肿瘤反应，突显了表征肿瘤中靶点的分布情况的巨大治疗机会。 

在过去十年中，越来越多的证据揭示了可操作的 HLA 呈递的表位广泛谱系的肿瘤特异性基因异常，包括经典编码蛋白质的基因和突变、可变剪接、异常表达的转座子元素、隐秘的开放阅读框和翻译后修饰（PTMs）。许多这些发现已被免疫肽组学证实，免疫肽组学是通过 LC-MS/MS 蛋白质组学分析 pHLAs的经验性特征描述的金标准。标准免疫肽组学工作流程执行光谱与参考数据库匹配，该数据库通常由标准蛋白质组组成，从而限制了将肽段鉴定为未改变的自身肽段。当映射到潜在肽段的数据库时，50%的 MS/MS 谱图在标准蛋白质组中仍然未标注——这些未注释的质谱代表了“暗物质”的免疫肽组。假设癌症的分子不稳定性导致大量异常情况，可能导致未能捕获的潜在免疫治疗靶点使用仅包含经典蛋白质序列的数据库。因此，揭示“暗物质”的从非典型分子来源衍生的免疫肽组将揭示一系列丰富的额外肿瘤抗原。尽管大量免疫肽组学数据集是公开和可用的数据中，大多数没有匹配的 RNA-Seq 数据，这限制了从将这些搜索与标准蛋白质组进行比较。全面识别所有类别的研究分子事件需要协调转录组和免疫肽组数据集、多模态计算工作流程，以及一个精心策划的大规模正常参考以排除非肿瘤特异性分子事件——这是一个至今尚未解决的问题。为了应对这些挑战，Li等人开发了 ImmunoVerse（图1，https://www.immuno-verse.com/），一个全面的搜索引擎全面分析 RNA-Seq 数据中 11 类遗传异常，涵盖所有已知的肿瘤特异性分子事件。为了克服基于 RNA-Seq 数据匹配样本的有限可用性，作者们首先利用大数据集生成了一个与组织学匹配的 11 类遗传异常分子目录，从 TCGA、TARGET 和 GTEx 中获取数据并对 21 种癌症类型的癌症特异性分子改变进行绘制，然后利用这个目录调查 1,771 个免疫肽组学数据集，揭示了许多可操作的癌症免疫治疗靶点。 

图1 分析流程和抗原图谱概述 (A) 本研究包含的癌症类型。乳腺癌侵袭性癌 (BRCA)，肾透明细胞癌癌 (KIRC)、结肠腺癌 (COAD)、胃癌 (STAD)、间皮瘤（MESO）、肝细胞癌（LIHC）、食管癌（ESCA），宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌（CESC），膀胱尿路上皮癌（BLCA）、横纹肌肉瘤（RT）、急性髓系白血病（AML）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）、神经母细胞瘤（NBL），胰腺腺癌（PAAD）、头颈鳞状细胞癌（HNSC），卵巢浆液性囊腺癌（OV），肺鳞状细胞癌（LUSC），肺腺癌（LUAD）、胆管癌（CHOL）、皮肤黑色素瘤（SKCM）。(B) 计算流程图详细说明了用于识别、精炼和增强检测的肿瘤特异性抗原步骤，以及相关交互功能的网络门户。(C) 在所有分析中识别的肿瘤特异性抗原的分布 

参考文献

[1] Guangyuan Li, Omar U Guzmán-Bringas, Aman Sharma, Maxence Dellacherie, Palak Sekhri, Rachel Yamin, Dejan Stepec, Maximilien Burq, Ioana Clotea, Ethan Tardio, Aswin Natarajan, Zachary Harpaz, Xinya Liu, David Requena, Darren Taylor, Beatrix M. Ueberheide, Michelle Krogsgaard, C. Russell Y. Cruz, Peter Cimermancic, Mark Yarmarkovich. A pan-cancer atlas of therapeutic T cell targets, bioRxiv, 2025.01.22.634237; doi: https://doi.org/10.1101/2025.01.22.634237 

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

16. 细胞标志物数据库：singleCellBase

17. ​实验验证型人类miRNA-mRNA互作数据库综述

18. 肿瘤免疫治疗基因表达资源：TIGER

19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA

20. 首个全面的耐药性信息景观：DRESIS

21. 生物信息资源平台：bio.tools

22. 研究资源识别门户：RRID

23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库

25. LncRNADisease v3.0：lncRNA-疾病关系数据库更新版

26. ncRNADrug：与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA

27. CellSTAR：单细胞转录基因组注释的综合资源

28. RMBase v3.0：RNA修饰的景观、机制和功能

29. CancerProteome：破译癌症中蛋白质组景观资源

30. CROST：空间转录组综合数据库

31. FORGEdb：候选功能变异和复杂疾病靶基因识别工具

32. Open-ST：3D高分辨率空间转录组学

33. ​CanCellVar：人类癌症单细胞变异图谱数据库

34. dbCRAF：人类癌症中放射治疗反应调控知识图谱

35. DDID：饮食-药物相互作用综合资源可视化和分析

36. SCancerRNA：肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源

37. CancerSCEM 2.0：人类癌症单细胞表达谱数据资源

38. LncPepAtlas：探索lncRNA翻译潜力综合资源

39. SPATCH：高通量亚细胞空间转录组学平台

40. MirGeneDB 3.0：miRNA家族和序列数据库