关键发现：研究团队首先在2型糖尿病患者身上发现了异常：与健康人相比，患者的血浆CCL7浓度显著升高（P=0.0115）。更关键的是，从患者血液中分离培养的内皮祖细胞 (EPCs)，其培养上清液中的CCL7也异常增高（P<0.0001）！EPCs是血管修复和再生的“种子细胞”，它们的异常，直接预示着血管修复能力的下降。

核心意义：这首次将CCL7 与人类糖尿病血管病变在临床层面直接关联，提示CCL7可能是糖尿病血管损伤的一个重要生物标志物和潜在致病因子。

图 1. 抑制 CCL7 可恢复高血糖损伤的内皮祖细胞（EPCs）功能

1. 高血糖“激活”内皮细胞分泌CCL7：

• 高糖刺激能快速且持续地上调多种内皮细胞（尤其是微血管HDMECs）产生和分泌CCL7。在HDMECs中，这个过程依赖于c-Fos和c-Jun信号通路。

• 意义：高血糖环境直接“教唆”内皮细胞变身成为CCL7的“生产工厂”，启动炎症恶性循环。

2. CCL7是内皮功能的“破坏者”：

• 功能损伤：直接添加重组人CCL7蛋白，会严重损害内皮细胞的关键功能：

• 成管能力 (Tube Formation)： 模拟血管新生的能力下降。

• 迁移能力 (Migration)： 细胞向损伤部位移动修复的能力受损。

• 分子机制 - 双刃剑失衡：

• 抑制“好通路”：CCL7通过其受体CCR3，下调促进血管健康和修复的关键信号通路：AKT-eNOS (影响血管舒张) 和AKT/NRF2/HO-1/VEGF/SDF-1 (影响抗氧化、血管新生和干细胞归巢)。

• 激活“坏通路”： 同时，CCL7-CCR3会上调促炎通路ERK/p-p65，导致促炎因子IL-1β, IL-6, TNF-α的爆发性增加，加剧血管炎症和损伤。

• 意义：CCL7像一把“分子扳手”，直接作用于内皮细胞，拧坏了促进修复的开关，拧开了炎症的水龙头。

3. 抑制CCL7：内皮细胞的“救星”！

• 逆转损伤：无论是使用siRNA敲低内皮细胞自身的CCL7基因表达，还是使用CCL7中和抗体阻断其活性，都能在高糖环境下：

• 显著恢复内皮细胞的成管和迁移能力。

• 上调“好通路”蛋白 (p-AKT, p-eNOS, VEGF, SDF-1, NRF2, HO-1)。

• 下调“坏通路”蛋白 (IL-1β, IL-6, TNF-α)。

• 靶点验证：使用CCR3特异性拮抗剂 (SB328437)，能有效阻断CCL7对内皮细胞的破坏作用，证实CCR3是介导CCL7毒性的关键受体。

• 意义：精准打击CCL7或其受体CCR3，能有效解除高糖对内皮细胞的“魔咒”，恢复其正常功能，为治疗提供了明确的靶点。

图 2. 抑制 CCL7 可恢复高血糖损伤的大血管内皮细胞功能

1. 1型糖尿病模型 (STZ诱导)：

• 基因敲除显神威： 全身性敲除 Ccl7 基因 (Ccl7KO) 的糖尿病小鼠：

• 缺血后肢血流恢复显著加快。

• 缺血肌肉中的毛细血管密度显著增加。

• 伤口愈合速度大大提升。

• 血液循环中内皮祖细胞 (EPCs) 数量增多，肌肉和伤口组织中促血管生成蛋白上调，炎症蛋白下调。

• 内皮细胞特异性敲除也有效： 仅在内皮细胞中特异性敲除 Ccl7 基因 (EC-Ccl7KO) 的糖尿病小鼠，虽然血液循环中CCL7下降不如全身敲除明显，但同样展现出显著的血管保护和促愈合效果，有力证明了内皮细胞来源的CCL7在糖尿病血管病变中的核心病理作用。

2. 2型糖尿病模型 (db/db 肥胖糖尿病小鼠)：

• 抗体治疗立大功： 给db/db小鼠注射 CCL7中和抗体：

• 同样改善了缺血后肢血流。

• 增加了缺血肌肉毛细血管密度。

• 促进了主动脉环出芽（血管新生能力）。

• 显著加速了伤口闭合。

• 同样伴随EPCs增加、促血管蛋白上调、炎症蛋白下调。

3. 高脂饮食诱导的糖尿病前期/2型糖尿病模型：

• 广谱适用性： CCL7抗体治疗在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗/高血糖小鼠中，同样复制了上述的积极效果——改善缺血血流、增加毛细血管、加速伤口愈合，并伴随有利的分子变化。

• 意义： 无论是遗传缺陷型还是饮食诱导型糖尿病模型，无论是1型还是2型糖尿病背景，靶向抑制CCL7（通过基因敲除或抗体中和）都能显著改善糖尿病相关的血管功能障碍（内皮损伤、血管新生不足）和伤口愈合延迟，效果具有普遍性和转化潜力。

图 3. 抑制 CCL7 对 db/db 小鼠新生血管形成的影响

机制明晰：本研究系统性地从患者→细胞→动物层面，阐明了CCL7在糖尿病血管病变中的核心作用：高血糖刺激内皮细胞等产生过量CCL7 → CCL7通过 CCR3受体作用于内皮细胞 → 抑制促血管/修复通路 (AKT-eNOS, AKT/NRF2/HO-1/VEGF/SDF-1) + 激活促炎通路 (ERK/p-p65/IL-1β/IL-6/TNF-α) → 内皮功能障碍、血管新生受损、炎症加剧 → 血管并发症（缺血、伤口不愈）。

靶点验证：CCL7-CCR3轴被确认为导致糖尿病内皮损伤和血管病变的关键致病通路。

治疗潜力巨大： 抑制CCL7（抗体）或阻断其受体CCR3（拮抗剂），展现出强大的修复内皮功能、促进血管新生、加速伤口愈合的能力，为治疗糖尿病足、冠心病、卒中等血管并发症提供了全新的、极具潜力的策略。

未来方向：研究也指出需进一步探索CCL7在其他细胞（如脂肪细胞、肾细胞）中的作用，以及与其他趋化因子受体的潜在交叉反应。针对CCL7或CCR3的特异性药物开发将是下一步的重点。此外，其在糖尿病视网膜病变等微血管并发症中的作用也值得研究。

结语：

糖尿病血管并发症的阴霾中，CCL7靶向治疗的曙光已然显现！这项突破性的研究，将炎症因子CCL7与血管内皮损伤紧密相连，并通过多层次的实验验证了干预该通路的显著疗效。未来，针对CCL7-CCR3轴的药物研发，有望成为亿万糖尿病患者对抗血管病变的利器，守护生命之河的畅通无阻！让我们持续关注这一领域的进展！

原文链接：Chang et al., Sci. Transl. Med. 16, eadn1507 (2024)  4 September 2024