智能脑部电击植入物可能彻底改变帕金森病的治疗方式

新一代脑深部电刺激技术能够自动纠正产生帕金森病症状的特定脑电波。这种方法能否用于治疗其他疾病呢？

插图：艾达·齐林斯卡**

基思·克雷比尔患帕金森病近25年后，才同意尝试一种可能缓解其症状的脑部植入物。他长期以来一直不愿接受手术。“这是一个重大的决定，”他说。但到2020年，他的症状变得非常严重，他勉强同意进行手术。

脑深部电刺激技术包括通过颅骨上的两个小孔将细电线插入与运动相关的大脑区域。希望通过向该区域发送电脉冲，植入物能够使异常的大脑活动正常化并减轻症状。自近30年前这些设备首次获得批准以来，约有20万人植入了它们，以帮助缓解帕金森病引起的震颤和僵硬。但在2020年之后接受植入设备的人中，约有4万人的设备具有一项特殊功能，而该功能在很大程度上尚未启用。加州斯坦福大学的神经学家海伦·勃朗特-斯图尔特说，这些设备可以读取脑电波，然后调整其输出的节奏，就像心脏起搏器监测和纠正心脏电节律一样。

就在克雷比尔准备手术的同一周，勃朗特-斯图尔特获得批准开始这项新技术的临床试验，即自适应脑深部电刺激（aDBS）。他回忆起她打电话问他是否想成为她的第一个参与者时的情景：“我说，‘天哪，我当然想！’”

五年后，这项名为ADAPT-PD的68人试验结果正在等待发表审查。尽管确切细节仍未公布，但它们足以令人信服，使得该技术在今年早些时候获得了美国和欧洲监管机构的批准。

这项研究的结果可能会给美国约100万和欧洲120万帕金森病患者带来福音，也会给制造这些植入物的明尼苏达州明尼阿波利斯的医疗技术公司美敦力带来好处。参与该试验的阿姆斯特丹大学医学中心神经学家马蒂恩·比德尔说，这一看似成功的案例也为全球其他竞相争取先进设备批准的公司开辟了道路。

即将到来的一系列疗法有望提升脑深部电刺激技术在帕金森病和其他运动障碍疾病治疗中的应用水平。该技术甚至可能有助于治疗神经系统疾病，如图雷特综合征，以及精神疾病，包括强迫症（OCD）和抑郁症。一些临床医生认为，这项新技术可能会对健康产生更深远的影响——前提是美国脑部植入物研究的资金不被削减。

巨大的权衡

自20世纪90年代末脑深部电刺激技术在欧洲和美国首次获得批准以来，绝大多数设备都用于帕金森病患者。帕金森病是一种进行性疾病，其典型特征是产生神经递质多巴胺的神经元死亡，而多巴胺是控制运动的关键物质。

现有的旨在提高多巴胺水平的药物只能控制症状。它们无法与健康大脑持续产生多巴胺的过程相匹配。“无论我们多么巧妙地使用这些药物，我们都无法精确模拟大脑供应多巴胺的方式，”勃朗特-斯图尔特说。这意味着症状在一天中会有所不同——从早晨大量多巴胺模拟药物引起的不自主运动，到当天晚些时候药物失效时身体僵硬加剧。药物还会产生其他副作用，且因人而异。对克雷比尔来说，副作用是严重的恶心，他一天不得不躺下好几次。

当这些症状变得难以承受时，神经科医生可能会建议采用脑深部电刺激疗法。植入物通常每天24小时向大脑深处发送电脉冲，以调节与无法控制的身体运动相关的异常脑信号。在今年之前，这种持续运行的方式是唯一商用的疗法形式。

脑深部电刺激通常被认为是帕金森病患者的最后一种治疗手段。图片来源：西风/科学图片库

但持续的脑深部电刺激有时会放大药物的效果——或者产生新的症状。其中一些症状是无害的：一名强迫症患者在刺激器开启时对约翰尼·卡什的音乐产生了浓厚兴趣，但在关闭时对这位艺术家毫无兴趣1。其他症状则更令人担忧，包括突然出现的赌博障碍和其他冲动控制的暂时性变化。更常见的是，电刺激可能导致语言障碍，如口齿不清，增加跌倒的风险，并引起一些不自主运动。

临床医生可以尝试通过调整刺激强度来平衡系统，但精确校准的程度是有限的。

克雷比尔知道这些缺点，这使他觉得脑深部电刺激是最后的治疗手段。2010年代末，他的神经科医生暗示，重大改进即将到来。“所以我想，等新技术吧。”

捕捉脑电波

帕金森病患者和非帕金森病患者的脑电波活动有所不同。在帕金森病患者中，大脑深处一个称为基底神经节的区域，在一个被称为β振荡（约13至30赫兹）的频率范围内存在明显差异。该区域处理感觉运动、认知和情绪信息。

β振荡已成为运动状态的重要标志。21世纪初，伦敦大学学院的研究人员发现越来越多的证据表明，帕金森病患者在这个频率范围内存在强烈的活动爆发2。当药物治疗有效时，这些爆发会减弱。脑深部电刺激疗法也是如此3。勃朗特-斯图尔特说，电刺激越能使β振荡正常化，某些症状的缓解效果就越好。

异常振荡被称为振荡病，21世纪00年代，美敦力开始专注于开发一种既能读取又能纠正这些节律的设备，英国牛津大学生物医学工程师蒂姆·丹尼森说，他当时在该公司工作。“就像你可以制造一台收音机来调谐音频频道一样，我们能制造一个电路来调谐这些振荡病并帮助指导如何调整刺激器吗？”他问道。

到2006年，丹尼森和他的同事制造了一个“大脑收音机”，这是一种传感芯片，可以调谐电极所在的不同频段。下一个挑战是找出特定频段的变化如何与特定的运动问题相对应。勃朗特-斯图尔特说，“这是使用研究性硬件进行的前八到十年研究中的一大部分内容”。她和其他研究人员，包括加州大学旧金山分校的菲利普·斯塔尔，使用一系列新的原型设备来绘制这些振荡病并对其进行调整。

例如，当一剂药物后β振荡强度开始下降时，自适应脑深部电刺激会自动减少刺激，使β功率保持在健康范围内。当药物失效时，它会做相反的事情（见“精细调节刺激”）。2019年，勃朗特-斯图尔特开发了一种算法，作为自适应脑深部电刺激的基础之一。当她在13名帕金森病患者身上测试该算法时，它改善了与该疾病相关的迟缓运动（称为运动迟缓）4。在去年的一项研究中，它还有助于减少无法迈步的情况，即步态冻结5。在另一项研究中，斯塔尔发现自适应脑深部电刺激缩短了志愿者最令人困扰的运动障碍持续时间，且没有加重副作用6。

来源：G. Tinkhause等人，《大脑》140，1053-1067（2017）。

其他研究表明，自适应脑深部电刺激减少了语言问题，如口齿不清，这是持续脑深部电刺激的另一个可能的副作用7,8。“它只抑制病理性脑活动，”而不抑制正常的言语，比德尔说。

美敦力神经调节研究和技术总监罗伯特·莱克估计，自2013年以来，像这样的小型试验已在约400人身上证明了这些效果。但缺乏在现实环境中验证这些发现的方法：在人们的家庭和工作场所进行长期观察。研究人员需要进行大规模试验。

个性化设备

2020年后制造的所有美敦力脑深部电刺激植入物都能够切换到自适应刺激模式。莱克说，如果人们在2020年后参加临床试验，他们植入物的实验功能可以通过固件更新激活，“就像你的iPhone进行软件解锁一样”。这种方法开辟了大量可能的试验参与者。而且在试验结束时，该功能可以被关闭。

在接受持续脑深部电刺激两个月后，勃朗特-斯图尔特解锁了克雷比尔的设备。它继续控制着他的震颤。他需要的药物也减少了。

其他试验志愿者也报告了类似的改善，同时与持续刺激相关的症状也有所减少。尽管她不被允许讨论尚未发表的结果，但勃朗特-斯图尔特提到了2024年一次会议上公布的数据9。在试验中，45名志愿者可以选择恢复持续脑深部电刺激或保留新的自适应功能进行进一步的长期随访，其中44人选择继续使用自适应脑深部电刺激，克雷比尔就是其中之一。“我不会考虑超过30秒就恢复原来的模式，”他说。“我感觉很好，不太在乎原因。”

比德尔在他的参与者中也看到了大致相似的趋势。“结果是积极的，这已经不是秘密了，”他说。“我们现在看到全国各地的患者来到我们中心，说他们想要自适应脑深部电刺激。”

自今年早些时候新系统获得批准以来，所有2020年后植入设备的人都可以进行升级。除了直接缓解症状外，这些用户可能会看到超出控制运动症状的有益效果。

例如，众所周知，帕金森病会干扰睡眠，而且当夜间药物失效时，会出现从失眠到幻觉等一系列问题。反过来，睡眠不足会加重症状。“这是一个恶性循环，”比德尔说。

自适应脑深部电刺激可以通过自动调整以适应睡眠引起的β振荡变化，从而减少睡眠障碍。

丹尼森说，如果情况确实如此，自适应脑深部电刺激可能会为一个诱人但有争议的假设提供线索，即脑深部电刺激在帕金森病进展早期植入时可以保护大脑。

超越帕金森病

不仅仅是帕金森病患者可能从新疗法中受益。在估计23万植入脑深部电刺激设备的人中，略多于四分之一的人使用它来治疗其他疾病，包括肌张力障碍（一种导致肌肉收缩的运动障碍）、特发性震颤和强迫症。

研究人员正在努力识别相关的振荡病，以便将自适应脑深部电刺激扩展到这些人群，以及那些尚未批准任何形式脑深部电刺激的疾病患者，包括图雷特综合征。比德尔正在探索震颤发作前的振荡病。佛罗里达大学盖恩斯维尔分校的神经科学家迈克尔·奥昆已经确定了可以通过抑制来减轻图雷特综合征患者抽搐的振荡。

斯塔尔说，尽管针对精神疾病的证据还不够充分，但“它们可能存在可以作为脑深部电刺激目标的振荡病”。阿姆斯特丹大学的精神病学家达米安·丹尼斯说，强迫症尤其有希望。在一项即将发表的研究中，他和他的团队发现强迫行为与特定的大脑特征之间存在明确的关联。“我们即将找到一些这些神经印记，”他说。

自适应脑深部电刺激也给难治性抑郁症的治疗带来了希望，这将是一个比帕金森病大得多的市场。尽管脑深部电刺激在世界任何地方都未被批准用于这种疾病，但已有数百人接受了实验性植入。

纽约西奈山伊坎医学院的神经学家海伦·梅伯格进行了迄今为止两项最大的抑郁症试验。两项试验都未能达到其主要终点。梅伯格获得了美敦力早期的一款“大脑收音机”原型，以研究振荡在抑郁症中的潜在作用。这种疾病很复杂。与帕金森病一样，它有许多症状，但与帕金森病不同的是，没有特定的异常振荡与之相关。“如果你召集10名抑郁症患者，”明尼苏达大学的精神病学家和生物医学工程师阿利克·威奇说，“你不会看到相同的振荡病。”

但梅伯格可能正在聚焦于一种与个体病情好转相关的信号：随着症状的消退，这种脑振荡模式会出现。一名抑郁症患者的大脑信号消失一个月后，他们的病情复发10。

这项工作还处于早期阶段，但梅伯格认为，现代设备的传感能力有一天可能会为可能的复发提供一个“检查引擎”警示灯。

使问题复杂化？

随着美敦力和其他公司继续改进他们的脑深部电刺激系统，电极的数量及其复杂性迅速增加。包括丹尼森和勃朗特-斯图尔特在内的一些研究人员表示，脑深部电刺激和脑机接口之间的界限正在模糊。

日益增强的复杂性给负责管理复杂设备设置的临床医生带来了压力。“谁来编程这些设备？”奥昆问道。他担心，更智能设备的激增可能会使其更难被人们使用，因为临床医生的时间已经非常紧张。

美敦力正在研发更自动化的编程以节省时间：今年批准的一项新技术简化了临床医生对设备的编程过程。人工智能可能会进一步优化设置；美国食品和药物管理局正在制定新的自动化标准。然而，任何进一步的进展都需要更多的大型研究，如ADAPT-PD以及在此之前的小型研究。这些研究并不便宜。“每个患者可能花费一百万美元或更多，”奥昆说。但脑深部电刺激的一个主要资金来源的未来存在疑问。甚至在美国新政府开始削减医学研究资金之前，去年国会就将“大脑计划”的资金削减了40%，该计划是美国国立卫生研究院的神经技术创新加速器，为脑深部电刺激研究提供了重要支持。“我想我们都担心开发这类研究的资金将来自何处，”勃朗特-斯图尔特说，尽管即使现在，其他国家也在填补这一空缺。

与此同时，预计到2050年，全球帕金森病患者的数量将几乎翻倍，达到2500万。

为了满足这一需求，目标是使这一过程像克雷比尔所经历的那样容易获得。“我有机会得到这种秘密武器，”他说，“所以为什么不试试呢？”