可入侵大脑的病毒(7)

Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble(7) 

前记：

　　　在今年1月31日出版的国际专业杂志《Viruses(病毒)》上，由分别来自波兰华沙大学和美国田纳西大学的两位学者(Mielcarska, M.B.，Rouse,B.T.）联名发表了一篇综述论文，题目是《Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble（病毒和大脑——容易出问题的关系）》（见参考文献）。

狂犬病毒是典型的嗜神经(大脑)病毒，系统了解各种病毒与大脑的关系，有助于我们更深入理解狂犬病毒的致病机理。现将此文译成中文供参考（中文题目有更改）： 

可入侵大脑的病毒(7) 

4.　一旦保护中枢神经系统的屏障被突破(续)

4.1. 病毒感染人类大脑时的疾病状况(续)　

4.1.2. 人类免疫缺陷病毒（HIV）对中枢神经系统的感染

　　　　  人类免疫缺陷病毒（HIV）主要攻击表达 CD4 分子的辅助性 T 淋巴细胞和巨噬细胞，CD4 分子是该病毒的主要细胞受体 [282]。在原发性感染后 1-2 周，病毒就可侵入中枢神经系统，其主要传播方式是借助迁移细胞（transmigrating cells）（如单核细胞、巨噬细胞和 T 淋巴细胞）—— 即常说的 “特洛伊木马(Trojan horse)” 感染机制，或附着在树突状细胞（DCs）表面 [283-285]。人类免疫缺陷病毒早期的神经入侵会引发脑部炎症，但神经症状较少，仅 1%-4% 的患者会发展为急性神经系统疾病。受人类免疫缺陷病毒感染的细胞在脑实质内聚集，病毒在此复制并释放，进而感染其他中枢神经系统细胞。病毒可能在个体的整个生命周期中持续存在于脑部 [286]，在感染早期，主要存在于T细胞群体中。然而，随着时间推移，病毒会靶向血管周围的巨噬细胞和小胶质细胞，这些细胞成为人类免疫缺陷病毒复制的主要场所 [287-289]。病毒也会感染星形胶质细胞，其中多达 20% 的星形胶质细胞可能携带人类免疫缺陷病毒 RNA 基因组的 DNA 拷贝，因为它们常携带潜伏性和非生产性病毒 [290,291]。有趣的是，受人类免疫缺陷病毒感染的巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞不易发生凋亡，即使接受抗逆转录病毒治疗（ART），仍能维持病毒感染状态 [195,292,293]。这可能是病毒在中枢神经系统中持续存在的原因之一 [294]。中枢神经系统中病毒储存库的存在被认为是使用抗逆转录病毒治疗根除人类免疫缺陷病毒的主要难题 [295]。

尽管人类免疫缺陷病毒不会直接感染神经元，但受感染个体仍会出现神经元损伤，如突触树突（synaptodendritic）损伤、髓鞘形成（myelination）失调和轴突（axonal）损伤。随之而来的神经元丢失可能导致认知障碍（ cognitive difficulties）[294,296]。然而，神经元损伤和丢失的实际原因是多方面的，部分可归因于受感染的非神经元细胞产生的神经毒性病毒蛋白，在某些情况下，甚至来自潜伏感染细胞的低水平转录 [297]。神经元损伤的另一个原因是脑部细胞中病毒复制或持续存在引发免疫反应的旁观者效应 （bystander consequence）[298,299]。

在非神经元脑细胞的感染过程中，人类免疫缺陷病毒编码的多种蛋白可能被释放，对邻近细胞产生多种影响，包括对神经元的直接毒性损伤（见表 7）。

表7. 人类免疫缺陷病毒蛋白在脑中的神经毒性作用

多种人类免疫缺陷病毒蛋白会介导这种旁分泌( paracrine)效应，其中 Tat、gp120 和 Nef 最为突出。此外，这些蛋白可诱导神经元中多种促炎细胞因子的表达，或激活其他类型的中枢神经系统常驻(resident)细胞 [122,304,307]。人类免疫缺陷病毒蛋白同时具有促凋亡和抗凋亡特性 [321,322]，并能改变细胞内离子稳态，进而导致神经元或非神经元细胞的失调、损伤和死亡 [326-328]。这些效应可能对神经元造成兴奋性毒性损伤，潜在地促进神经退行性过程 [346]。其他变化还包括炎症细胞因子的诱导、细胞间通讯的改变 [334]、迁移模式的变化以及毒性信号向邻近细胞的传播 [359]。这种功能多样性凸显了人类免疫缺陷病毒蛋白在人类免疫缺陷病毒相关神经认知障碍发展中的关键作用。

在中枢神经系统入侵过程中，中枢神经系统内受人类免疫缺陷病毒感染的单核细胞，以及巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞，会释放炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素- 6（IL-6）、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素- 8（IL-8）、CC 趋化因子配体2（CCL2）、CC趋化因子配体5（CCL5）、CXC趋化因子配体 10（CXCL10），以及血小板活化因子（PAF）、一氧化氮、基质金属蛋白酶（MMPs）和花生四烯酸(arachidonic acid) [294,360]。这些因子破坏神经元的稳态和代谢，造成神经元损伤和血脑屏障破坏，使更多血清蛋白和其他物质渗入脑部。此外，研究表明，有神经症状的患者脑部释放的促炎因子会导致神经颗粒蛋白(neurogranin)水平失调，而神经颗粒蛋白是维持突触完整性和功能的关键蛋白 [361]。再者，促炎细胞因子会激活未受感染的细胞，并促进受感染细胞从血液向中枢神经系统募集(recruitment)[362]。这加剧了最初由少量迁移细胞引发的神经炎症级联反应(cascade) [294]。人类免疫缺陷病毒脑部感染的后果在多个方面存在很大差异，包括发生的损伤事件、在中枢神经系统内的位置以及感染后病变出现临床意义的时间。

在高收入国家，大多数被诊断为人类免疫缺陷病毒感染的患者会接受抗病毒药物治疗，这些药物能有效控制急性疾病症状，但无法将病毒从体内彻底清除，尤其是当病毒存在于脑部时。许多人类免疫缺陷病毒感染者最终会出现神经系统问题，而接受抗逆转录病毒治疗的患者中，这类问题的发生率较低 [363]。

最常见的神经系统结局被称为人类免疫缺陷病毒相关神经认知障碍（HANDs），其发生率已从抗逆转录病毒治疗前的约 20% 降至如今的 2%-5%[364]。尽管治疗减少了神经元的损伤，但接受治疗的患者仍会持续遭受与病毒直接相关的损伤，或因人类免疫缺陷病毒感染而产生类似衰老的影响 [365]。值得注意的是，即使在抗逆转录病毒治疗时代，病毒仍会在脑部持续存在，这可能与其他合并症（如年龄、糖尿病、高血压和高胆固醇血症）一起，导致人类免疫缺陷病毒患者常出现认知障碍 [366]。随着人类免疫缺陷病毒感染者年龄的增长，他们面临其他神经退行性疾病加速发作的风险增加，特别是阿尔茨海默病（AD）[367-370]、阿尔茨海默病前期、遗忘型轻度认知障碍（aMCI）[371]、帕金森综合征 [372-376]、血管性痴呆 [297,377]，罕见的还有肌萎缩侧索硬化（ALS）样症状 [378,379] 等。人类免疫缺陷病毒相关话题复杂且引人入胜，已有一些优秀的综述可供查阅详细内容 [380-384]。

4.1.3. 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）对中枢神经系统的感染

　　　严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）大流行对人类健康和公众对疫苗价值的看法产生了深远影响。该病毒可感染多个部位，约 7% 的重症新冠肺炎（COVID-19）患者会出现脑炎并发症 [385,386]。许多幸存者，包括症状较轻的患者，会持续遭受一种名为长期新冠（LC）/ 新冠长期后遗症（PASC，即严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型急性后遗症）的致残性病毒后状态 [387]。新冠长期后遗症可能与肌痛性脑脊髓炎和慢性疲劳综合征存在共同特征，包括认知缺陷、嗅觉丧失、肌肉疼痛和自主神经功能失调，潘迪亚（Pandya）已对此进行综述 [388]。导致新冠长期后遗症的潜在因素包括病毒持续存在、免疫反应激活和自身免疫过程 [389]。这些后果可能与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型感染后出现的长期神经系统疾病有关。尽管严重急性呼吸综合征冠状病毒2型与某些长期新冠患者的急性脑炎和神经症状相关，但这些症状是否由脑内存在的复制型病毒引起尚不确定。然而，有报道称在一些死亡病例的脑实质中检测到了严重急性呼吸综合征冠状病毒2型抗原和RNA [390,391]，但这些发现尚未得到广泛证实。在一些新冠肺炎患者的脑中观察到了神经炎症、神经胶质增生、血管和血脑屏障损伤等提示性特征 [392,393]，还有研究报道在受影响个体的海马体中出现广泛的神经元变性和神经胶质细胞形态变化 [394]。

可以想见，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型引发的神经退行性后果可能是感染的间接结果，例如某些患者出现的细胞因子风暴(a cytokine storm) [395]。事实上，已有文献证实脑脊液和循环系统中存在细胞因子和趋化因子( chemokines) [396]。目前，我们必须得出结论：将严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型感染直接或间接与神经退行性变联系起来的证据仍不明确，仅严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型感染是否足以引发神经退行性变仍有待进一步研究证实。

（未完待续）

参考文献：

Mielcarska, M.B.; Rouse,B.T. Viruses and the Brain—A Relationship Prone to Trouble. Viruses, 2025, 17(2), 203;  https://doi.org/10.3390/v17020203.

相关博文：

可入侵大脑的病毒(1) 2025-06-27

可入侵大脑的病毒(2) 2025-06-29

可入侵大脑的病毒(3)(如狂犬病毒) 2025-07-01

可入侵大脑的病毒(4) 2025-07-04

可入侵大脑的病毒(5) 2025-07-05

可入侵大脑的病毒(6) 2025-07-07