博文
PNAS | METTL3蛋白成动脉硬化新靶点，糖尿病老药展现心血管新潜力
|
血管内皮细胞如同血管的“智能交通指挥官”，能感知血流动力学变化（如稳定层流 vs 紊乱振荡流）。当血流紊乱（振荡剪切力，OS）持续作用，内皮细胞会启动异常代谢程序，最终诱发动脉粥样硬化。最新研究发现，RNA甲基化开关METTL3正是这一过程的核心操控者！
现象：动脉粥样硬化高风险区域（如血管分叉处）的振荡剪切力（OS）显著上调糖酵解限速酶 HK1、PFKFB3，抑制负调控因子 GCKR。
机制：→ OS激活甲基转移酶 METTL3，催化m⁶A RNA甲基化修饰；→ 增强HK1/PFKFB3 mRNA稳定性（促表达）；→ 降低GCKR mRNA稳定性（抑表达）；→ 糖酵解流量飙升（ECAR↑、乳酸↑）→ 内皮功能障碍！
技术亮点：单细胞测序+剪切力模型揭示基因差异，m⁶A-RIP实验证实甲基化位点。
图 1. 剪切应力通过 m6A 修饰调控糖酵解基因
2️⃣ 干预突破：糖尿病老药“跨界”护血管SGLT2抑制剂恩格列净（EMPA）的全新角色意外发现：EMPA显著降低METTL3 蛋白水平（非mRNA），逆转OS诱导的糖酵解基因异常。
机制验证：→ 过表达METTL3可抵消EMPA的保护作用；→ EMPA通过抑制METTL3，恢复内皮代谢稳态（ECAR↓40%，*P<0.01）。
临床意义：解释SGLT2i类降糖药（如恩格列净）心血管获益新机制—— 靶向内皮代谢重编程！
图 2. 恩格列净（EMPA）通过 METTL3 降低内皮细胞糖酵解
3️⃣ 活体实锤：SRS成像技术追踪“糖去向”METTL3如何驱动血管壁“燃料危机”？实验设计：小鼠喂食氘代葡萄糖（D7-glu）→ 刺激拉曼散射（SRS）成像追踪代谢。
结果：→ 动脉弓（OS区）D7-glu合成脂质效率（CD/CH信号）显著高于胸主动脉（层流区）；→ METTL3基因敲除后：糖脂转化率↓60%！NADH/黄素比（氧化还原指标）同步改善。
结论：METTL3是连接紊乱血流与内皮代谢紊乱的分子枢纽，干预后可阻断“糖→脂”异常转化链！
图 3. 体内促动脉粥样硬化血流通过 METTL3 增加糖酵解
4️⃣ 深层机制：内皮为何“嗜糖如命”？内皮细胞能量供应高度依赖糖酵解（占比达85%！）。生理状态下，糖酵解维持血管稳态；但在OS刺激下：
能量失衡：糖酵解暴增→ATP生成紊乱
毒性副产物：乳酸堆积→细胞酸中毒、氧化应激
功能损伤：一氧化氮合成↓、炎症激活→ 动脉硬化加速！
图 4. 示意图显示促动脉粥样硬化血流通过 METTL3 增加内皮细胞的糖酵解
5️⃣ 未来展望：代谢纠错的治疗潜力
药物开发：靶向METTL3-m⁶A通路的小分子抑制剂
老药新用：SGLT2i（如恩格列净）或拓展至非糖尿病人群心血管保护
诊断技术：m⁶A甲基化图谱作为血管健康新标志物
研究者寄语：“内皮细胞是血管的‘守门人’。调控METTL3，就是给紊乱的血流按下‘代谢暂停键’。”——通讯作者 钱煦院士团队
本文发表于PNAS (2025) | 原始论文：Zhao et al. doi:10.1073/pnas.2424796122
https://wap.sciencenet.cn/blog-3640335-1493071.html
上一篇：血管“守门人”失控酿大祸？科学家发现关键“开关”TNIK，为致命水肿带来新曙光！
