当一氧化氮（NO）遇上表观遗传调控蛋白EZH2，一场关乎血管健康的“分子变装秀”在细胞核内上演！印度BITS Pilani团队最新研究发现，NO通过一种罕见的翻译后修饰——半胱氨酸S-硝基化，精准操控EZH2蛋白的稳定性、定位与功能，进而决定血管内皮细胞的命运。这项发表于《Nature Communications》的研究，不仅破解了NO维持内皮稳态的深层机制，更为糖尿病血管病变提供了全新治疗靶点。

关键词：PRC2复合体 · H3K27me3 · 表观遗传刹车

EZH2是谁？作为多梳抑制复合体2（PRC2）的核心催化单元，EZH2负责给组蛋白H3的27位赖氨酸添加甲基化标签（H3K27me3），像一把“基因锁”抑制靶基因表达。它与搭档SUZ12、EED组成的PRC2复合体，调控胚胎发育、细胞分化乃至癌症转移。

已知的调控方式：磷酸化、泛素化等修饰可改变EZH2活性，但NO驱动的S-硝基化此前从未被报道！

关键词：C329/C700位点 · 复合体解体 · 酶活关闭研究团队用两种NO供体（SNP/GSNO）处理内皮细胞，发现惊人现象：

1. SUZ12火速“脱队”：

• 30分钟内，SUZ12从PRC2复合体解离 → H3K27me3水平骤降（早于EZH2降解）。

• 分子动力学模拟揭示：EZH2的SAL结构域硝基化后，与SUZ12的氢键连接断裂（结合能降低66 kJ/mol）。

2. EZH2开启“流浪计划”：

• 细胞核内的EZH2向胞质转移 → 结合肌动蛋白 → 触发细胞迁移。

• 2小时后，硝基化EZH2被泛素标记，经自噬-溶酶体途径降解（BAF抑制剂可阻断）。

3. 关键位点锁定：

图 1 | 一氧化氮导致EZH2蛋白在细胞质定位和降解，同时由于SUZ12的解离H3K27me3水平早期降低

关键词：糖尿病血管病变 · 炎症逆转 · 单核细胞吸附当糖尿病遇上硝基化失灵：

• 高糖环境下，内皮细胞eNOS活性降低 → NO生成不足 → EZH2/H3K27me3异常升高 → 炎症因子ICAM-1爆发。

• 大鼠糖尿病肾病模型证实：肾皮质内EZH2/H3K27me3水平飙升，伴随NO信号衰竭。

GSNO的救援行动：

• 外源补充硝基化试剂GSNO → 重启EZH2硝基化 → 降低ICAM-1表达 → 单核细胞吸附减少70%。

• 主动脉环实验显示：GSNO逆转高糖诱导的内皮炎症。

图 2 | 暴露于 GSNO 导致 EZH2 和 H3K27me3 水平降低，并改变 EZH2 的相互作用伴侣

新型血管保护策略：通过靶向EZH2硝基化，或可开发糖尿病血管并发症药物。

疾病标志物：组织中EZH2硝基化水平可能成为血管功能障碍的预警指标。

细胞类型普适性：NO对EZH2的调控在非内皮细胞（如HEK293）中也存在，但病理意义未明；

体内验证缺失：eNOS基因敲除动物模型的数据亟待补充。

图 3 | 示意图展示了 EZH2 的 S - 亚硝基化对其稳定性、易位及多梳抑制复合体 2 催化活性的影响

“这项研究架起了NO信号与表观遗传调控的桥梁”，论文通讯作者Syamantak Majumder强调：“S-硝基化如同EZH2的‘分子开关’，它让NO从瞬时的信号分子升级为基因表达的持久调控者。” 随着更多核蛋白硝基化机制的揭示，表观遗传治疗或将步入“气体信号时代”。

延伸思考：当EZH2抑制剂在抗癌战场受挫时，能否借力硝基化实现血管疾病的“精准重编程”？评论区等你高见！

参考文献：

Ashima Sakhuja，et al.,2025，S-nitrosylation of EZH2 alters PRC2 assembly, methyltransferase activity, and EZH2 stability to maintain endothelial homeostasis.Nature Communications.