《线粒体学》概念

神经元向肿瘤细胞的线粒体转移促进癌症扩散

线粒体跨细胞转移已经成为生物医学领域的研究热点，这个方向非常值得研究。首先，线粒体转移存在天然可行性，线粒体是一种细菌的后代，真核细胞本质就是古菌被一种细菌侵犯或感染后，古菌和侵入体内的细菌进化为共生互利关系，从敌对变成共生关系。那么这种来自细菌的后代，从不同细胞之间进行交换也就成为非常自然的，至少是非常可能的。其次，神经元和少突胶质细胞等特定细胞存在长突起的问题，导致线粒体的运输存在代价高昂的问题。例如考虑一下，坐骨神经的神经细胞末梢部位，这里的线粒体理论上来自细胞体通过轴浆运输，要知道线粒体通过这个过程运输需要时间和巨大的能量消耗。如果在末梢神经能借用周围细胞的线粒体，则能大大减少这一能量困境。我一直坚信，神经末梢的线粒体应该主要来自其他细胞的供应。

现在这一研究是证明神经细胞通过给肿瘤细胞提供线粒体增加肿瘤细胞的生存能力。对于身体来说，这显然是非常坏的事情，但对于肿瘤细胞来说，这是一个非常巧妙的生存技巧。过去也曾经有炎症细胞和神经细胞进行线粒体转移的研究，都是类似的逻辑。那么我们可以逆向思维，这种转移可能是一种普遍生物学现象。或者线粒体转移是一种生理现象，是多细胞生物各种细胞之间普遍存在的。那么我们对这种现象的认识和评估，将会站在更高的维度。我几年前曾经提出过线粒体治疗学的概念，就是利用线粒体转移，给线粒体功能不足的细胞补充线粒体，以实现改善细胞功能，实现治疗的目标。如果线粒体转移这种现象属于生理现象，细胞之间普通存在的。我们应该更大胆提出新概念，《线粒体学》。对线粒体的进化生物学，线粒体的结构生物学，线粒体的生理生化功能，线粒体的跨细胞转移，线粒体的医疗应用，线粒体的细胞工程，线粒体的人工改造，等一系列工作。都会成为重要的课题和方向。

Neuronal transfer of mitochondria to tumour cells promotes cancer spread

神经元通常会从其他细胞那里获取一种名为线粒体的细胞器。研究发现，神经元会捐献线粒体，而这些线粒体有助于癌细胞的扩散。

神经元能通过多种机制（如免疫细胞调节）促进癌症的发生、发展、迁移，并能增强癌细胞对治疗的耐药性¹。这些发现为新兴的癌症神经科学领域奠定了基础。为了弄清楚癌细胞与神经元之间的相互作用，以及癌细胞如何利用神经信号来助长恶性肿瘤，科研人员已开展了大量研究。在《自然》杂志中，胡佛（Hoover）等人²揭示了肿瘤相关神经元在协助肿瘤扩散方面一种此前未知的作用。

神经元支持癌症的一种方式是促进肿瘤细胞的代谢³，但这一过程具体是如何发生的，仍有待深入研究。线粒体是在代谢等过程中负责产生能量的细胞器，它们在细胞间的转移主要有三种方式：一是从一个细胞自由“漂浮”到另一个细胞；二是通过囊泡转移；三是借助一种名为隧道纳米管的细胞结构（这种结构能将细胞连接起来）进行转移⁴。

癌细胞可通过从某些邻近细胞获取线粒体来满足自身高额的能量需求⁵。例如，在一种脑肿瘤中，癌细胞会从邻近的非神经脑细胞（即星形胶质细胞）那里捕获线粒体⁵。这使得肿瘤能够重新规划自身的代谢方式，从通过糖酵解这一代谢过程产生能量，转变为采用一种更高效的方式——氧化呼吸，而这种方式需要通过线粒体参与的通路来生成携带能量的分子三磷酸腺苷（ATP）⁵。

在肿瘤微环境中，成纤维细胞这类正常细胞会形成隧道纳米管，将线粒体转移给乳腺癌细胞和前列腺癌细胞⁶˒⁷。内皮细胞向黑色素瘤（一种皮肤癌）细胞转移线粒体，会加快癌细胞的增殖速度，并减少肿瘤细胞的死亡⁸。癌细胞还能操控细胞毒性T细胞，让其捐献健康的线粒体，同时癌细胞会将受损的线粒体传递给细胞毒性T细胞。这就使得这些T细胞无法有效地发挥其抗肿瘤免疫功能⁹。

为了探究线粒体是否会在神经元与癌细胞之间转移，研究作者开发了一种名为MitoTRACER的线粒体转移测绘工具，并将其用于癌症小鼠模型的研究。在该系统中，如果经过基因改造的细胞接收了线粒体，它们就会停止合成一种荧光蛋白，转而开始合成另一种荧光蛋白，这样就能标记出接收线粒体的细胞。胡佛及其同事发现，线粒体可从神经元转移到癌细胞中（图1）。这种现象在多种癌症中都存在，包括乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌。

图1 | 细胞器从神经元向肿瘤细胞的转移有助于癌症扩散** 胡佛等人²通过体外实验和体内小鼠模型，研究了神经元是否会将产生能量的细胞器——线粒体转移给癌细胞。作者开发了一种名为MitoTRACER的荧光标记系统，一旦神经元的线粒体进入肿瘤细胞，该系统就能对肿瘤细胞进行识别和标记。经过基因改造的小鼠肿瘤细胞会表达一种名为红色荧光蛋白（RFP）的荧光蛋白。如果这些细胞接收了神经元的线粒体，这些经过改造的细胞器就会产生一种蛋白质，该蛋白质会在肿瘤细胞内已存在的一种蛋白质的帮助下进入肿瘤细胞的细胞核。这一系列过程会使接收线粒体的肿瘤细胞不再合成红色荧光蛋白，转而合成另一种名为绿色荧光蛋白（GFP）的荧光蛋白。胡佛等人发现，癌细胞通过连接细胞的管状结构——隧道纳米管来摄取神经元的线粒体。这些接收了线粒体的癌细胞会扩散到身体中远离肿瘤初始生长部位的地方。

线粒体的转移会引发接收线粒体的癌细胞发生代谢重编程，增强其氧化呼吸能力。它们由此获得了代谢优势，并且对压力的抵抗力也有所增强。

线粒体转移还会提高接收线粒体的癌细胞的“干性”——即类似干细胞的特性，这种特性有助于癌细胞自我更新并产生子细胞。此外，线粒体转移还会加快癌症向身体其他部位的扩散速度。

获得神经元线粒体的癌细胞，在无需与其他细胞接触的情况下仍能生长（即锚定非依赖性生长）的能力有所增强，这一点通过体外实验中细胞形成球状结构得到了证实。癌细胞这种不依赖锚定就能生长的能力与其干性潜能相关，而这种特性又与线粒体及代谢变化有关。通过对小鼠体内的细胞进行追踪，作者发现，在原发肿瘤部位获得神经元线粒体的癌细胞，比未获得神经元线粒体的癌细胞更易出现在脑、肺等远处器官。

神经元向癌细胞直接转移线粒体这一现象十分耐人寻味，因为此前有研究报道称¹⁰，神经元是健康线粒体的接收者。在中风小鼠模型中，星形胶质细胞向神经元转移健康的线粒体，从而增强神经元的功能¹⁰。神经元还依赖星形胶质细胞来清除自身衰老和受损的线粒体。例如，被称为视网膜神经节细胞的眼部神经元会排出线粒体，随后这些线粒体会被邻近的星形胶质细胞内化并降解¹¹。

胡佛等人发现，癌细胞会对神经元进行重编程，以增加神经元的线粒体总量，并促使其将线粒体转移给邻近的癌细胞。这种变化背后的机制仍有待探索。重编程行为是癌细胞的典型特征，它们常常会对肿瘤微环境中的邻近细胞进行调节。

作者发现，根据癌症类型的不同，接收线粒体的癌细胞会迁移到身体的不同部位。弄清楚影响这种差异调节的因素，或许能为未来制定治疗策略铺平道路。胡佛及其同事揭示了神经元与癌细胞之间存在一种能促进癌症扩散的相互作用，这一发现为研究提供了一个值得深入探究的靶点。

Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis | Nature

 癌症可塑性在癌症异质性和适应性表型的出现中起着关键作用⁴。尽管癌细胞通常依赖糖酵解获取能量，但大量研究表明，它们会调整自身的代谢方式（包括氧化磷酸化）以适应不断变化的环境。癌细胞的代谢可塑性因其能使癌细胞顺利完成转移级联过程，而被公认为是癌症进展的关键因素⁵˒⁶。关于癌症代谢可塑性的研究主要集中在细胞自主性机制上，即细胞通过调节代谢酶和利用替代底物来修改自身的代谢程序并进行代谢重构。而代谢可塑性的非自主性机制则鲜为人知，其可能涉及癌症微环境内复杂的相互作用⁷。例如，包括成纤维细胞和免疫细胞在内的基质细胞，会分泌多种代谢物、生长因子和细胞因子，从而参与癌细胞的代谢重编程⁸。总体而言，癌细胞代谢可塑性的非细胞自主性机制仍不明确，但这可能成为预防转移性扩散的潜在靶点。

许多癌症会受到神经支配，近年来，癌症神经生物学引起了广泛关注¹。针对神经系统在各类癌症中影响的研究证实，浸润癌症的神经元在控制癌症侵袭性方面发挥着关键作用，包括通过直接的代谢相互作用为癌细胞的代谢提供支持¹˒⁹。对癌症患者的病理分析一致表明，癌症神经支配与不良临床结局相关，而靶向消融肿瘤内神经可在特定组织中抑制癌症生长¹˒¹⁰˒¹¹˒¹²。癌症微环境中的神经元成分可能来自两方面：一是通过神经周浸润招募已存在的神经，二是通过癌症神经发生在癌症基质内重新生成神经¹³˒¹⁴。在人类前列腺癌中，神经去除会导致肿瘤生长和代谢受损，对啮齿类动物和人类去神经肿瘤的代谢组学分析显示，其代谢效率下降，表现为线粒体代谢下调，癌细胞转而更依赖糖酵解产生能量²。总体而言，越来越多的证据表明，去神经的癌症会因神经去除而受到严重影响，其中对能量代谢的影响最为显著¹˒¹⁵。这些研究证实了癌症的代谢依赖于神经，并提示在神经-癌症界面存在代谢支持机制。然而，这些机制的本质尚不明确，阐明这些机制（这是理解神经为癌细胞提供代谢支持过程中的关键空白）正是本研究的重点。

本文中，我们证实了乳腺癌细胞的代谢依赖于神经。通过正交的体外和体内实验方法，我们观察到神经元与癌细胞之间普遍存在线粒体转移现象。为了追踪受体细胞的命运，我们开发了MitoTRACER——一种能永久标记接收供体细胞线粒体的癌细胞的基因报告系统。我们的研究发现，神经元来源的线粒体可增强癌细胞的代谢能力、干性以及对转移应激源的抵抗力。体内受体细胞的命运图谱显示其转移能力增强。在人类样本中，结合机器学习解卷积的多光谱成像显示转移细胞的线粒体质量增加，且神经周浸润与神经附近癌细胞中更高的线粒体含量相关。最后，用A型肉毒杆菌神经毒素（BoNT/A）化学去神经的癌症证实，癌细胞中的线粒体负荷降低。这些发现表明，神经驱动的代谢支持是癌症代谢可塑性和转移潜能的关键。