狂犬病PEP后加强免疫的免疫原性和安全性(2)

(III期临床试验)

前记：

今年2月27日，在国际顶尖专业杂志《NATURE》子刊《Scientific Reports（科学报告）》上，发表了我国浙江省疾病预防控制中心吕华坤（Hua-Kun Lv）等撰写的一篇临床试验报告，题目是：A phase 3 clinical trial on the immunogenicity and safety of booster vaccination after Zagreb or Essen regimens(萨格勒布方案与埃森方案初次接种后加强免疫的免疫原性和安全性 III 期临床试验)（见参考文献）。

埃森（Essen）方案是经典的５针方案，而萨格勒布（Zagreb）方案则是1984年才开始推广的简化的４针方案（又称2－1－1方案）。本试验的结论是：萨格勒布方案（简化的４针方案）加强免疫的免疫原性显著高于埃森方案，1剂加强针即可使抗体滴度超过 0.5 IU/mL 的目标值。

此试验报告有重要参考价值，现将其主要内容分3次译介如下：

狂犬病PEP后加强免疫的免疫原性和安全性(2)

(III期临床试验)

结果

受试者

加强免疫前（第 0 天），B、C、E、F 组共767名完成初次接种的受试者提供血样。加强接种阶段，12人退出试验（B、C、E、F 组分别为 1、4、2、5 人），37 人存在严重违背方案的情况（分别为 9、11、8、9 人）。最终，718 人纳入符合方案的集合（bPPS，B、C、E、F 组分别为 187、177、181、173 人），760 人纳入安全性数据集（bSS，分别为 196、190、190、184 人）（图 1）。第6个月时，每组采集 100 名受试者血样纳入免疫持久性数据集（IPS）。bPPS 组的人口学特征见表 1，各组间变量均衡（P > 0.05）。

免疫原性

加强免疫前（第 0 天），各组抗体阳性率（APR）均为 100%，几何平均浓度（GMC）分别为 B 组 6.61 IU/mL、C 组 6.74 IU/mL、E 组 7.29 IU/mL、F 组 7.02 IU/mL（表 2），各组间APR（P=1.0000）和 GMC（P=0.5124）无显著差异。　　　

加强后 14 天，抗体滴度显著升高（B 组 48.80 IU/mL，C 组 64.38 IU/mL，E 组 34.25 IU/mL，F 组 42.89 IU/mL；几何平均4倍增长率（GMFIR） 分别为 70.05%、74.01%、56.35%、63.58%）。两剂加强组的 几何平均浓度（GMC）显著高于单剂组（B vs C：P=0.0092；E vs F：P=0.0004）（图 2），但 几何平均4倍增长率（GMFIR）无显著差异（B vs C：P=0.4007；E vs F：P=0.1653）（图 3）。无论加强针剂量，萨格勒布方案组的 几何平均浓度（GMC）和 几何平均4倍增长率（GMFIR）均显著高于埃森方案组（B vs E：P=0.0004；C vs F：P<0.0001；GMFIR：B vs E：P=0.0024；C vs F：P=0.0352）（图 2、3）。　　　　

第 6 个月时，各组 抗体阳性率（APR）仍为 100%，但抗体滴度随时间下降（GMC 分别为 20.51、31.85、17.00、22.32 IU/mL）。B 与 C 组（P=0.0088）、C 与 F 组（P=0.0235）的 几何平均浓度（GMC） 存在显著差异，其余组间无显著差异（P > 0.05）。

安全性

首剂加强针至末剂后 30 天的总体 ARs 发生率分别为 B 组 11.22%、C 组 15.79%、E 组 3.68%、F 组 10.87%（表 3），E 组不良事件（ARs） 发生率显著低于其他三组（图 4）。　　　

本研究中，所有预期不良事件（AEs）均按研究者判断归类为不良事件（ARs），多数在接种后 3 天内发生，呈轻度和一过性。最常见的局部 AE 为疼痛（发生率：B 组 8.16%，C 组 12.11%，E 组 3.16%，F 组 1.63%），全身 AE 以发热为主（发生率：B 组 2.55%，C 组 3.16%，E 组 1.05%，F 组 1.63%）。　　　

无论加强针剂量，埃森方案组的局部和全身 AE 发生率在数值上均低于萨格勒布方案组，但仅局部 AE 发生率在 B vs E（P=0.0062）和 E vs F（P=0.0140）组间存在显著差异（表 3；图 4）。除疼痛外，其他AE在组间无显著差异。未报告与疫苗相关的 SAEs （严重不良事件）或导致受试者退出的事件。

讨论

　萨格勒布方案因依从性高和成本效益优势，近20年在全球广泛应用，但直到2010 年才在中国获批。Speeda（成大速达）疫苗作为中国唯一批准与萨格勒布方案联用的纯化Vero 细胞狂犬病疫苗，评估其加强免疫的免疫原性和安全性具有重要意义。本研究表明，萨格勒布方案加强免疫有效且安全，几何平均浓度（GMC）显著升高，所有预期不良事件（AEs）均为轻度和短暂。   　　

无论接种1剂或2剂加强针，萨格勒布方案组在加强后14天的抗体滴度均显著高于埃森方案组，这与其他评估萨格勒布方案加强免疫的研究结果一致 [22,24,25]。然而，对比两种方案加强免疫原性的研究较少。加强免疫的免疫原性依赖于接种前的抗体滴度。本研究中，萨格勒布方案组加强前几何平均浓度（GMC）略低于埃森方案组（无统计学差异），但加强后显著更高，表明萨格勒布方案诱导的抗体持久性对加强免疫 GMC 影响有限，其加强免疫原性足够高。但既往研究报道，部分男性接种者即使加强后抗体滴度仍 < 0.5 IU/mL [29-31]，Perrine 等发现男性是抗体滴度不足的独立危险因素 [31]，其他研究也支持这一结论 [32-35]。因此，提高疫苗效力或剂量可能是提升低 GMC 接种者抗体水平的途径 [36]，但最优方案仍需探讨。    　　

本研究中，2 剂加强针诱导的抗体滴度高于 1 剂，但单剂组 GMC 已显著高于 0.5 IU/mL，且 GMFIR 组间无差异，提示1剂加强针可能足以保护暴露者。考虑到狂犬病与社会经济因素相关，成本效益最佳的接种方案更利于疾病控制。单剂加强针不仅能快速提升 GMC 至保护水平，还可降低接种者经济负担。　　　　

Speeda（成大速达）疫苗在中国应用数十年，在健康人群、老人、孕妇等群体中均显示良好安全性 [27,37,38]。本研究中，萨格勒布方案组预期不良事件（AEs）发生率高于埃森方案组，但均为 1 级轻度反应，未出现既往报道的严重 AE（如急性播散性脑脊髓炎 [39]、严重过敏性紫癜 [40]）。    　　

研究局限性在于仅评估了萨格勒布方案接种 6 个月后的加强免疫原性，与其他疫苗厂商推荐的间隔（如埃森方案接种 10 年后使用人二倍体细胞疫苗加强 [19]）不同。延长萨格勒布方案与Speeda加强针的间隔是否影响免疫原性，仍需进一步研究。

（未完待续）

参考文献

Lv, HK., Chen, X., Xing, B. et al. A phase 3 clinical trial on the immunogenicity and safety of booster vaccination after Zagreb or Essen regimens. Sci Rep 15, 7079 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-88361-1.

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