导读

结直肠癌 (CRC) 是一种常见的恶性肿瘤，其复发和转移的发生率较高，是导致患者死亡的主要原因。结直肠癌发生侵袭转移的必要条件是细胞具备较强的运动能力，能够远离原部位到达远处的器官和组织，在另一适宜的器官或组织滞留继续增殖扩散。据报道，在肿瘤侵袭和转移的整个过程中，上皮-间充质转化 (EMT) 参与了各种肿瘤的发生和发展。因此，作为影响肿瘤细胞生物学特性的重要因素，EMT标志物可作为结直肠癌的预后预测因子和潜在的治疗靶点。

来自昆明医科大学的谭卓敏 (第一作者)、贾茵农 (通讯作者) 发表在Biomolecules 期刊题为“Current Progress of EMT: A New Direction of Targeted Therapy for Colorectal Cancer with Invasion and Metastasis”的文章，主要就结直肠癌转移的发生、EMT的研究进展、EMT与结直肠癌的潜在关系以及可能的靶向治疗进行综述。

主要内容

肿瘤发生侵袭转移是由肿瘤细胞内在特性发生改变所决定的，尤其与所处的微环境密切相关。肿瘤微环境具有低PH、低氧以及高压等特点，使得肿瘤微环境中存在大量细胞趋化因子、生长因子和免疫炎性介质的积累，从而导致肿瘤发生增殖、血管生成、侵袭及抗放射化疗等一系列变化。

结直肠癌伴发远处转移是导致患者死亡的主要原因之一，约20%的结直肠癌患者初诊时就伴发远处转移，50%到60%的原位结直肠癌患者最终会发生转移，其中80%到90%为不可切除肝转移，因此肝脏被认为是最常见的结直肠癌转移的部位；其次，肺是结直肠癌第二常见转移部位；腹膜转移率在4%-13%。此外，还存在结直肠癌骨转移和脑转移的情况，以骨为唯一远处转移部位的病例临床较为少见，但其发病率近年来逐渐上升。脑转移的发生率仅有0.6%到4%，少数病例报告的结直肠癌孤立地转移到肾上腺和脾脏。

上皮间质转化 (EMT) 是指细胞失去极性并破坏细胞间连接的过程，细胞从不动的上皮细胞转变为可移动的间充质细胞。间充质细胞的细胞间粘附能力降低，移动能力增强，可促进肿瘤细胞的侵袭和转移。EMT是一个可逆的过程，相反的方向被称为间充质上皮转化 (MET)，EMT和MET在各生物学过程中相互联系、相互作用。

EMT过程涉及一系列信号转导通路的协同作用，还由一系列细胞因子和生长因子共同调节完成，大量研究发现EMT与结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等癌症的侵袭转移有十分重要的联系。

图1. 上皮间充质转化 (EMT) 和间充质上皮转化 (MET) 的可逆过程。

结直肠癌侵袭转移中的上皮间质转化

肿瘤的发生发展离不开细胞的上皮间质转化过程，上皮间质转化也被认为是结直肠癌发生转移的首要环节。其中，与结直肠癌相关的EMT通路有 (1) TGF-β/Smad，(2) Src/FAK，(3) NF-κB，(4) Wnt，(5) RAS/ERK1/2，(6) PI3K/AKT，(7) Notch等。

研究发现，EMT直接或者间接地下调E-钙粘蛋白的表达来调控结直肠癌的发展，主要通过三类核心转录因子：(1) Snail锌指蛋白家族的转录因子(Snail1、Slug)；(2) E盒结合锌指蛋白同源蛋白家族 (ZEB1、ZEB2)；(3) 碱性螺旋－环－螺旋家族转录因子 (Twist1、Twist2和E12)。

与结直肠癌相关的EMT通路中，Notch信号通路被Notch受体与配体的相互作用激活，从而增加EMT转录因子Snail、Slug和ZEB的表达。TNF-α刺激下游核因子NF-κB向细胞核转移，调控Snail和Twist基因的表达介导EMT。RAS信号通路可以通过多种机制调控EMT，如通过PI3K/Akt信号稳定Snail，通过RAF/ERK信号调控Twist、Snail、Slug等转录因子促进EMT。此外，Wnt信号通路也是调控EMT的重要通路。另外，结肠中表达的多功能细胞因子TGF-β，在结直肠癌中具有关键但矛盾的作用。TGF-β在正常结肠上皮细胞能够有效抑制增殖，并作为一种肿瘤抑制剂。然而，TGF-β也会在结直肠癌晚期促进侵袭和转移，在TGF-β信号通路中，Smad2、3、4在TGF-β作用下被激活并形成复合物，最后与其他转录因子相互作用，诱导EMT基因转录的发生。

图2. 由细胞内外通路激活的EMT转录因子以调节EMT。

结论

在大多数结直肠癌的发生发展过程中，不可避免的出现肿瘤细胞的侵袭转移。其中，参与的EMT涉及多个信号通路和因子的相辅相成。因此，总结结直肠癌的EMT相关因素及靶向治疗的药物如表1。进一步地深入研究发现，EMT不仅与肿瘤细胞的侵袭转移相关，还可以赋予肿瘤细胞干细胞的特性，并导致细胞耐药性的发生。同时，EMT与肿瘤微环境相互作用、相互影响，共同促进肿瘤转移。因此，对EMT机制进行更详细的研究，将有助于EMT发展为肿瘤治疗的有效新靶点。

表1. EMT相关因子及靶向治疗药物

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/1960120

进入期刊英文主页：https://www.mdpi.com/journal/biomolecules

Biomolecules 期刊介绍

主编：

Lukasz Kurgan, Virginia Commonwealth University, USA;

Peter E. Nielsen, University of Copenhagen, Denmark

期刊旨在发表包括生物活性和生物源性物质的结构和功能，具有生物学和医学意义的分子机制以及生物材料及其应用等在内的高水平文章。

2023 Impact Factor：4.8

2023 CiteScore：9.4

Time to First Decision：16.3 Days

Acceptance to Publication：2.8 Days