水是生命之母，我们也都知道饮水对健康的重要性，但细胞对水的调节我们了解并不太多。细胞内水分子有两种基本类型，一种是自由水，一种是结合水，自由水是可以自由扩散的水分子，是参与细胞内生物化学反应的主要类型。结合水则是和生物分子结合的状态，一般不参与生化反应。如果细胞周围，如整个身体处于水分不足或过剩的情况下，细胞如何通过精细调节，维持自由水的稳态，是细胞功能维持正常的重要条件。《自然》发表的最新研究发现，细胞内蛋白质可以通过聚集和分散的方式，把结合水释放和结合，实现对细胞内自由水的调节。这一研究，对人们了解水的生理调节深入到细胞内分子水平。也为我们理解水的生理功能增加了新知识。

Protein condensation regulates water availability in cells (nature.com)

细胞维持着内部水分子的储备，这对生物过程至关重要。此外，它们需要快速调节这种供水以应对影响水可用性的环境挑战（如高温或溶解分子的不平衡），以防止损害并保持正常功能。在《自然》杂志上发表的论文中，沃森等人1表明，涉及蛋白质凝聚和水分子重新分布的亚细胞尺度相变2可以实现这种快速响应。

细胞通过渗透作用控制其内部化学环境的一种方法是允许水分子通过细胞膜的进出。渗透作用是水分子通过半透膜的被动运输，取决于溶解分子（溶质）的相对浓度。也就是说，如果细胞外的溶液是低渗的（溶质浓度低于细胞内的溶质浓度），则水会被驱动进入细胞。在高渗条件下（溶质浓度高于细胞外溶质浓度）则相反。然而，已知的对抗渗透波动的细胞调节机制在时间尺度上为分钟到小时1,3，可能不足以在快速环境变化发生时保护细胞。

此外，水环境中的分子（如细胞内部）是水合的。换句话说，它们被一层（有时是几层）有序的水分子包围在溶解分子周围。在细胞中，这种“结合”的水与无序的“自由”水不同，后者构成了其余的水状细胞质。细胞中的水有助于确定大分子（如蛋白质）的构象，从而影响这些分子的功能。由于大分子表面暴露的化学基团与水相互作用，这些分子可以相互影响结合或自由的水的比例4。

除了由细胞内水分引起的水合作用外，蛋白质和其他大分子还可以相互关联。这些相互作用可以以某种方式重新组织大分子，使它们在细胞中形成不同的相5,6，这个过程被称为生物分子相分离。由此产生的相称为生物分子凝集体，可以将大分子浓缩并隔离到无膜的细胞器中。因此，这些细胞器充当细胞内生化反应的自我组装容器。

凝集体包含水分子，它们分散在相邻的大分子之间，水合这些分子的表面并促进它们的相互作用。一些证据表明，水介导的相互作用与生物分子相分离之间存在联系，即蛋白质在凝集体中的结合会从蛋白质表面排出一些结合水2,7。这促使沃森等人研究生物分子相分离如何影响细胞中结合水和自由水的平衡。

作者首先表明，细胞对环境温度变化的化学响应大致相当于对环境渗透强度独立变化所产生的响应。更具体地说，对温度升高的反应类似于低渗条件引起的反应，而温度降低则具有类似高渗条件的效果。这些观察结果与以下观点一致：随着温度升高，结合水释放成为自由水；随着温度降低，自由水变成结合水。（氢思语公众号认为，这种随着温度改变影响结合水的特征，对于我们理解热损伤和低温治疗的原理能提供一定帮助。）观察到的行为超出了“理想溶液”的预期——这是通常用于描述渗透现象的化学溶液模型，其中溶液中的渗透变化与温度和化学浓度呈线性关系。

基于他们的观察结果，沃森等人提出蛋白质会影响细胞中水的可用性。为了验证这一点，他们分析了培养细胞以识别那些在温度升高和细胞处于低渗环境中时丰度增加的蛋白质。作者发现，许多这些蛋白质已知会发生生物分子相分离。此外，他们观察到在环境扰动下凝集体的形成迅速（在几秒钟内）。他们还使用改变细胞环境的温度或渗透强度的实验再次证明，蛋白质的内在无序区域（IDRs）对细胞中水的组织结构起着核心作用。

沃森等人进一步的研究表明，生物分子凝集体可以作为对抗可能对细胞产生灾难性后果的环境变化的缓冲。在导致细胞内自由水分子增加的条件下（低渗环境和/或高温），蛋白质溶解到细胞质中，从而暴露出内在无序区域（IDRs）并减少自由水分子的数量（图1a）。相反，在导致细胞内自由水分子减少的条件下（高渗环境和/或低温），蛋白质会凝聚，从而将IDRs从细胞质中移除并释放水分子（图1b）。蛋白质在不同状态下的转换使细胞能够维持结合水和自由水的平衡，以减轻环境扰动。从热力学的角度来看，生物分子凝集体的相行为调整了水的化学势以维持平衡。

图1 | 生物分子凝集体缓冲细胞对抗渗透或温度波动。在细胞中，溶解的大分子如蛋白质与一层或多层水分子结合，这限制了这些水分子在细胞质中的运动，并限制了它们参与生物过程的能力。然而，蛋白质也可以凝聚形成无膜的小滴，从而释放一些结合水并产生自由水分子。沃森等人报告说，蛋白质凝聚可以缓冲细胞对改变内部水可用性的环境变化的反应。在低渗条件（细胞外溶质浓度低于细胞内）或高温下——这两种情况都会导致细胞质中自由水分子增加——蛋白质溶解并捕获一些自由水。相比之下，在高渗条件（细胞外溶质浓度高于细胞内）或低温下——这两种情况都会减少自由水的数量——蛋白质会凝聚，释放结合水分子。

沃森及其同事的多方面研究将几项实验证据编织在一起，包括对热敏感酵母细胞的研究、小鼠软骨细胞的钙信号传导、牛血清白蛋白等蛋白质的凝聚以及青蛙卵提取物的渗透测量等等。这些证据共同揭示了当细胞面临环境挑战或冲击时，广泛的细胞类型如何受到化学热力学一般原理的影响。

相变可以作为缓冲的想法并不意外。例如，在日常生活中，我们使用固液相变——冰融化成液态水——来缓冲冷饮的温度。然而，尽管已经认识到水在这些相变中的重要性，但蛋白质凝聚与细胞中水分调节反馈之间的联系尚未得到证实。生物分子凝集体是否在某些特定的细胞过程中发挥功能作用一直存在争议8，但是非特异性调控细胞内的自由水肯定为凝聚的发生提供了进化动力。相分离的渗透反馈是生物分子凝集体影响细胞活性的另一个例子5。

现在应该更详细地研究水热力学在生物分子相分离中的作用。首先，基于导致凝聚的物理过程建立模型，以量化生物分子凝集体在热或渗透挑战期间的缓冲能力和浓度范围。然后可以在应激细胞中进行预测实验，并将渗透调节与IDR组成（每种蛋白质由多少IDR组成）定量联系起来。对水的渗透势的扰动可能会显示出复杂的关系，取决于细胞质中拥挤的内部大分子电荷密度9，这取决于胞浆的离子组成。

这些研究方向将进一步定义自由水如何被凝集体缓冲的机制，并有助于解释即使在受到压力时也能保持生命体存活的微妙生化和渗透平衡。未来的步骤肯定会在这个领域令人兴奋的阶段。