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2025年诺贝尔生理学或医学奖花落三人：Brunkow，Ramsdell和Sakaguchi（坂口志文），理由是大约30年前，他们在外周免疫耐受中的重要发现。回顾这段历程，坂口的坚持、Ramsdell和Brunkow的幸运令人印象深刻。如果说坂口是“十年饮冰，难凉热血”的话，那Ramsdell和Brunkow就是“一朝试翼，直上青云”。尽管诺奖委员会的介绍顺序是从Brunkow开始，但显然坂口才是那个开宗立派的人。

坂口：起步

1951年，坂口出生于日本京都附近的滋贺县农村。他的母亲家族中有不少乡村医生，而父亲则是哲学专业毕业的高中教师。父母的背景以一种奇妙的方式融入了坂口的人生：他选择了学医，但受到深刻的哲学影响。

1978年，坂口在京都大学得到了医学学位并完成了住院医，借调到爱知癌症中心从事客座研究。在这里，坂口师从Yasuaki Nishizuka。

在坂口来到的九年前也就是1969年，Nishizuka曾经在《科学》发表论文，发现了胸腺和卵巢的奇妙联系：新生小鼠实施胸腺切除术后，会导致卵巢发育停滞（睾丸不受影响），并引起雌性不育^[1]。

Nishizuka得出结论说，胸腺具有新功能，可以控制雌性小鼠的生殖。由于背景是内分泌，Nishizuka一开始并未仔细思考过其他的可能性。但越来越多的证据表明，新生小鼠胸腺切除后引发的是免疫问题，尤其是自身免疫性疾病。

自身免疫性疾病常常是由免疫耐受的失衡导致的，包括人们熟知的糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎等。免疫耐受分中枢免疫耐受和外周免疫耐受。前者在1960年就获得了诺贝尔生理学或医学奖，而人类对后者的认知正在此时酝酿。

1960年诺奖得主。获奖原因：免疫耐受。

可能在最初，坂口就敏锐地意识到了Nishizuka实验其实指向免疫。坂口来到Nishizuka实验室后，做了两个实验。第一个实验中，坂口首先重复了实验，即新生小鼠实施胸腺切除术后，会导致卵巢发育停滞；但之后，坂口将卵巢发育停滞小鼠的脾脏T细胞分离，输注给裸鼠，结果诱发裸鼠卵巢发生类似的病变^[2]。

第二个实验中，坂口则在重复经典胸腺切除模型后，给将会发展出卵巢发育停滞的小鼠输注健康小鼠T细胞，结果成功防止了小鼠的卵巢病变^[3]。

很显然，坂口的这两个实验一阴一阳，从两方面分析了T细胞，并得到对T细胞的洞察。这种具有调节能力的T细胞隐隐指向两点：病理下的自身免疫性疾病，以及健康状态下的免疫耐受。这两个实验结果发表于1982年，当时坂口完成了客座研究，回到了京都大学，并在83年拿到了免疫学博士学位。

坂口：失落的十年

在另一方面，另一些人采用不同的方法也在研究T细胞，并建立了抑制性T细胞的概念。

1970年，耶鲁大学实验室发现，T细胞不仅增强免疫应答，还具有抑制作用，而且这种抑制作用的执行者不同于辅助性T细胞，因此被称为抑制性T细胞（suppressor T cells）^[4]。这些发现可以直接和免疫耐受建立联系。人们甚至发现一类抑制性T细胞的表面标记，这类标记被命名为I-J。考虑到免疫耐受的重要性，抑制性T细胞引起众多人的追捧。

然而，到了1983年，情况发生了巨变。DNA测序的先驱通过测序发现，所谓的I-J分子并不存在^[5]，它们只是实验中的假象。这一发现极大地撼动了抑制性T细胞的基座。

就像倒洗澡水将婴儿也倒掉一样，随着I-J分子被证伪，整个T细胞抑制作用的研究也急转直下。不仅抑制性T细胞的相关论文越来越少，科研人员能获得的资助也被挤占。

覆巢之下，安有完卵？坂口也受到了影响。在82发表2篇文章，83年获得博士学位后。他回到京都大学，继续研究T细胞亚群，并发现了诱发自身免疫病的T细胞亚群、抑制自身免疫病的T细胞亚群^[6]。这篇文章发表于1985年。但之后，抑制性T细胞相关的研究遭遇寒冬。

事情的恶化超出了坂口最悲观的想象。接下来，坂口经历了颠沛的十年。83年坂口志文赴美，并先后在约翰霍普金斯医学研究所、斯坦福大学从事博士后、访问学者，甚至拿到了美国斯克里普斯研究所助理教授的职位，但还是回到了日本。这10年的辗转却没有让坂口志文留下哪怕一篇学术论文。

坂口：“或跃在渊”

回到日本不久后的1995年，坂口志文凭借一篇论文，几乎重启了具有抑制免疫活性的T细胞的研究。

在这篇论文里，延续85年论文，坂口鉴定出了具有抑制免疫反应能力的T细胞的表面标志，即同时表达CD4和CD25^[7]。这篇文章到现在已经被引用了超过10000次，是表现出抑制性的T细胞领域最具影响力的文章之一。大概从这个时候起，调节性T细胞（regulatory T cells）的概念浮出水面，并逐渐取代了抑制性T细胞的说法。

CD4和CD25只是调节性T细胞的表面标记，这些特殊细胞内部隐藏着哪些秘密呢？事情以一种出乎意料的方式被解决，而这种方式涉及一种古老的实验动物。

Brunkow和Ramsdell：入局

在坂口发表论文的前一年（1994），Brunkow和Ramsdell双双加入位于美国华盛顿州的公司，名叫达尔文分子（Darwin Molecular）。

Brunkow出生于1961年，1983年（当时坂口拿到了免疫学博士学位）在华盛顿大学拿到分子与细胞生物学学士后，去了普林斯顿大学攻读分子生物学博士学位，并花了8年时间才毕业。

Ramsdell出生于1960年，同样在83年从加州大学圣地亚哥分校拿到生化与细胞生物学学士；但他只用了4年就从加州大学洛杉矶分校，微生物与免疫学专业博士毕业。

Brunkow的背景是转基因小鼠的基因表达和功能，Ramsdell的背景则是免疫。这种背景为后来两人的合作奠定了基础，也影响了后来两人事业的走向。

两人兜兜转转，1994年来到达尔文分子后，开始了合作。1997年，两人开始研究一种神秘的小鼠，Scurfy。

Scurfy意为“有皮屑的”。这种小鼠有着漫长的历史。1947年，也就是美国在广岛、长崎投下原子弹后的两年，美国在橡树岭国家实验室成立了一个新部门，叫哺乳类遗传学实验室，专门研究放射性暴露对哺乳类的影响，并据此预测人类如何对放射性响应。作为曼哈顿计划的一部分，这个实验室代表了美国对二战后未来核战的研判。然而，讽刺的是，scurfy小鼠并非是实验的产物，而是自发突变的结果^[8]。

Scurfy小鼠的特征除了鳞屑，还有皱褶、双眼发红、脾脏及淋巴结肿大，并在出生后约三周左右早期死亡。Scurfy和免疫的联系似乎显而易见，但对scurfy的系统的免疫研究发生在44年后的1991年^[9]。考虑到Scurfy小鼠出生后三周左右就会死亡，这种小鼠品系的维持只能依赖携带者，相当不容易。

Scurfy小鼠的表型和那些T细胞不表达CTLA-4动物的表型很相似，这引起了Brunkow和Ramsdell的重视。CTLA-4是一种重要的免疫检查点分子，也是2014年诺贝尔生理学或医学奖的关键分子之一；而在1995年，Brunkow和Ramsdell刚好看到两篇介绍CTLA-4的文章^[10,11]。于是在1997年，加入公司的3年后，二人展开了对Scurfy的研究，并致力于发现导致其疾病表型的关键基因。

Brunkow和Ramsdell：捞针

确定导致Scurfy表型的基因无异于大海捞针，并不容易。通过一系列遗传学操作，Brunkow和Ramsdell等人将可能的基因锁定在一个有50万碱基对的区域内，其中包含20个基因。

要想确定目标基因，最初的一步是找到发生突变的基因。也就是说，如果这20个基因中有哪一个在Scurfy小鼠和正常小鼠中不同，并且在Scurfy小鼠中发生了突变，那这就是可能的候选基因。经过测序，研究人员发现只有一个基因在Scurfy小鼠中发生了突变，而且是一个只有2bp的插入突变。这个基因就是后来命名的Foxp3。

来自诺贝尔奖官网。

Foxp3是20个基因中唯一的一个发生突变的基因。有趣的是，Foxp3也是Brunkow和Ramsdell等人检测的最后一个基因，不难想象他们在测序了19个基因后的失望与迷茫，以及最后找到Foxp3的兴奋与期盼。

下一步就是通过基因表达检测、基因功能补偿实验确认Foxp3是导致Scurfy的基因。结果没有更多的意外，Foxp3就是50多年前那个自发突变造成的Scurfy小鼠的罪魁祸首。

鉴定出Foxp3基因的文章发表于2001年，Brunkow和Ramsdell开始项目的4年后^[12]。

不仅如此，Brunkow和Ramsdell实验室还同时发现了Scurfy小鼠对应的人类相关疾病，并将该疾病的基因确认为人类的FOXP3基因^[13,14]。

坂口、Brunkow和Rudensky：竞争

Brunkow和Ramsdell的重磅文章最后指出，Scurfy是一个研究自免疫性疾病的很好的模型，并提出两个方向，一是Foxp3调控什么基因，二是Foxp3自身被什么调控。两者之中，显然第一个方向更加重要，也更急迫。很有可能在当时，两人就着手准备向这些方向进军了。

事实确实如此，2003年，Ramsdell发表文章，指出Foxp3调控的目标，就是坂口之前研究的CD4和CD25双阳性的调节性T细胞^[15]。在文章中，Ramsdell选择的不是Foxp3，而是他们给Foxp3基因编码的蛋白起的一个新名字，Scurfin，其实就是Scurfy相关蛋白的意思。然而，这同人们的基因、蛋白同名、前者斜体后者不斜体的惯例相矛盾。结果就是这篇文章的影响力受到很大影响。另外，此时Brunkow就慢慢淡出Foxp3研究了。

Ramsdell指出Foxp3调控CD4、CD25的文章仅用了2年，但Ramsdell还是迟了一步。坂口在得知Foxp3后，应该是立刻就开始了实验。在Ramsdell投稿前3个月，坂口就把文章投给了《科学》；在Ramsdell投稿前1个月，坂口的文章已经被接收了^[16]。

引用次数截至2025年12月2日。

除了Ramsdell和坂口，另一位科学家也参与了这场角逐，这就是Alexander Rudensky。Rudensky是一名卓越的免疫学家，1993年开始就成为大名鼎鼎的霍华德休斯研究所的研究员。

Rudensky最初是抑制性T细胞的拥趸，并在2002年以抑制性T细胞为题发表了文章^[17]。但仅仅1年后，他就从善如流地接受了调节性T细胞的概念^[18]。也就是在2003，Rudensky也加入到对Foxp3的研究中，并得到了和坂口、Ramsdell类似的结果^[19]。Rudensky和Ramsdell的文章在同一天投稿到同样的杂志，并最终在同一天见刊，可能是两人商量的结果：在坂口的文章于1个月前发表后，两人携手投稿对彼此都是最好的选择。然而，Rudensky的文章的题目更规范，并和坂口的文章非常相似，后来也有着类似的影响力，都远超Ramsdell的文章。

两种路线

回顾坂口、Brunkow和Ramsdell，他们其实是踏在相似的路线上。事实上，外周免疫研究存在着两条路线。

第一条路线是从外向内的路径。1970年开始，一些科学家相信可能存在抑制性T细胞，并致力于鉴定出这种细胞。他们通过抗原处理作为重要的研究策略。第二种是从内到外的路径。一些科学家从自身免疫病出发，鉴定外周免疫耐受异常是怎么一回事。这条路径的自身免疫病模型主要有两个，一个是坂口使用的胸腺切除鼠，另一个则是Scurfy小鼠。

第一条路径在1983年后就受到了极大的影响，慢慢式微，抑制性T细胞成为一个历史上的曾用概念；第二条路径则在坂口的坚持下，从1995年开始逐渐加速，其中的两个模型更是在2003年后融合，逐渐成为免疫学领域的研究热点。

两个概念

抑制性T细胞和调节性T细胞其实在内涵上没有什么区别^[20]。然而，两者对科研领域提供的情绪价值迥然不同。抑制性T细胞在某种意义上代表了一段不堪回首的往事，人们宁愿让它尘封。尽管在2000年后还偶有提及，事实上自1983年起抑制性T细胞就逐渐衰落了。调节性T细胞更像浴火重生的新路，情绪价值拉满，能让人放下包袱，奋力前行。从1995年坂口发表重要文献之后，调节性T细胞就获得日益增加的影响力。

坂口、Brunkow和Ramsdell

坂口是在逆势中坚守，并最终引领潮流的人。相比之下，Brunkow和Ramsdell更像是大潮中的幸运儿。

Brunkow和Ramsdell的成功很难复制，坂口的选择却人人可学。

坂口是怎么熬过那艰难的十年的呢？也许，从他的一段访谈中能看到些许端倪：

问：“做科学家有哪一点不好？”

（坂口）答：“最不好？就是很容易上瘾。你根本停不下来。”

问：“做科学家有哪一点最好？”

（坂口）答：“最好……”坂口想了一下，回答道，“最好的一点就是我根本不想停下来！^[21]”

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参考文献：

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[3] Sakaguchi, S., Takahashi, T. and Nishizuka, Y., Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice. I. Requirement of Lyt-1 effector cells for oocytes damage after adoptive transfer. J. Exp. Med. 1982. 156: 1565–1576.

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