科学网-ssGCA：样本特异性网络分析识别肾透明细胞癌免疫治疗反应的基因共表达模式-张俊鹏的博文

ssGCA：样本特异性网络分析识别肾透明细胞癌免疫治疗反应的基因共表达模式

2025-9-14 17:53

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ssGCA：样本特异性网络分析识别肾透明细胞癌免疫治疗反应的基因共表达模式

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌最主要的组织学亚型，在发生转移后具有较高的死亡率。近年来，针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性细胞死亡配体 1 的免疫检查点抑制剂（ICI），无论是单独使用还是与血管生成抑制剂联合使用，已成为转移性 ccRCC 的标准治疗方案。尽管这些疗法提高了患者的生存率，但据报道，ICIs中的 nivolumab 的客观缓解率仅为 34.1%。在 ICI的反应机制中，polybromo-1 的截短突变和 10q23.31 的局部缺失与患者生存率呈正相关，这可能是由于血管生成基因表达较高和抑癌基因 PTEN 的丢失。尽管免疫疗法旨在增强对肿瘤的免疫反应，但 CD8T 细胞的浸润比例与治疗结果没有相关性。这些发现在前期的研究中并未得到一致观测，突显了基因组突变和 T 细胞在肿瘤进展和耐药性中的复杂机制。因此，识别新的预测标志物对于优化患者治疗和推进个性化医学至关重要。

为了在个体水平上模拟复杂的疾病系统，已开发出多种方法来推断能捕捉具有不同表型的多个样本独特网络结构的样本特异性网络。这些方法包括样本特异性网络（SSN）方法，该方法估计每对基因的 Pearson 相关系数的扰动；基于基因间偏相关系数的 SSN（P-SSN）；用于推断 SSN 的线性插值（LIONESS）；通过整合组学数据获得的贝叶斯优化网络（BONOBO）；以及样本特异性加权相关网络（SWEET），该方法减轻了数据集中不同亚群之间的规模不平衡。

关于这些方法之间的关键差异，SSN 方法使用一个病例样本推断 SSN。以差异 Pearson 相关性的控制样本集作为参考，SSN在模拟数据和实验肿瘤转录组上均表现出优异性能，突显了其在识别失调通路和驱动基因方面的生物学相关性。类似地，P-SSN 方法通过分析控制样本集（m）与特定样本及给定样本（m+1）之间的差异偏相关。通过聚焦直接交互并排除间接交互，P-SSN 网络距离能够基于网络边区分不同癌症类型或亚型。P-SSN 和 SSN均依赖健康样本参考组，可能忽略不同人群患者样本的异质性。为解决此局限，LIONESS 方法通过比较群体（m）的聚合网络与移除病例样本的扰动网络（m-1）进行线性插值，估计样本特异性网络。尽管 LIONESS 可能受群体规模影响，SWEET 方法通过在网络推理中引入全基因组样本权重来缓解这一问题。这些方法表明，PD-1 通路基因和 TBC1D 基因的网络度分别与胶质母细胞瘤和肺腺癌患者的生存率相关。类似地，BONOBO 方法在不依赖外部参考数据的情况下构建样本特异性共表达网络，并在与 SWEET 非常相似的模拟数据上实现了基因网络重建性能。虽然目前确实存在用于推断样本特异性基因共表达网络的方法，但尚未有研究全面提取和分析网络特征，以评估它们在精准医疗中的相关性，尤其是在作为癌症患者治疗反应预测标志物方面的相关性。

最近，Yin等人提出ssGCN方法（图1，https://github.com/liangwei01/ssGCA）来推断单一样本网络（SSN）并提取了广泛的网络特征，以研究基因共表达模式在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者分层和治疗反应中的相关性。通过使用 SWEET 方法生成的样本特异性加权共表达网络，作者们不仅探索了基因连通性、基因-基因关联等网络特征，还研究了网络相似性和基于通路网络的评分。这些指标考虑了整体网络结构，以实现患者亚型分类并将网络信息整合到信号通路中。利用临床试验队列中收集的 309 名晚期 ccRCC 患者的转录组谱数据，将患者分入不同的簇，并使用网络相似性、网络节点、网络边和基于通路网络的评分识别出与患者生存相关的基因共表达模式。网络特征提高了基于基因表达评分的机器学习（ML）模型的预测性能。此外，在接受阿维鲁单抗和阿昔替尼治疗的晚期 ccRCC 患者独立队列中验证了基于通路网络的评分的相关性。总之，ssGCA方法不仅提供了一种从一般网络结构到特定网络标志物的全面策略，用于探索基因共表达模式，以进行患者分层和治疗预测，而且还补充了当前癌症研究中样本特异性通路富集分析。

图1 一种用于推断样本特异性基因共表达网络并计算网络特征以根据患者对肿瘤治疗反应进行分层的计算框架。(A) 使用 SWEET 方法构建样本特异性基因网络的描述。每个样本网络是通过聚合相关矩阵与样本特异性扰动相关矩阵之间的差异构建的。样本权重（W）、尺度因子（n，即样本数量）和平衡参数（K）用于调整队列内样本亚群的组成差异。S：样本数量；G：基因数量；N：基因 i 与基因 j（i，j ∈ m，基因数量）之间的边网络。(B) 使用从样本特异性基因网络计算出的网络特征进行患者亚型分类、生存分析和治疗反应预测的流程。网络相似性通过调整网络距离来衡量。基因连通性和基因-基因边通过基因之间关联的数量和强度来计算。生物学通路熵和中心性得分将基因网络的复杂性和拓扑结构嵌入到每个通路中

参考文献

[1] Yin L, Traversa P, Elati M, Moreno Y, Marek-Trzonkowska N, Battail C. Sample-specific network analysis identifies gene co-expression patterns of immunotherapy response in clear cell renal cell carcinoma. iScience. 2025 Jul 5;28(8):113061. doi: 10.1016/j.isci.2025.113061.

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1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

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10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC