类器官和器官芯片在食品安全和营养研究中的进阶应用

原载“大橡科技”公众号 

关键词：类器官芯片，器官芯片，肠道类器官，味蕾类器官，食品安全评估，食品营养

“民以食为天”——近一段时期，“预制菜”频频登上热搜，食品到底安全不安全，营养是否丰富，一直是事关国计民生的重要课题，而开发适当的研究模型至关重要。

近日，南通大学医学院李栋团队在《Food Research International》(1区，IF: 8)发表题为“Advanced strategies in organoid/organ-on-a-chip for food safety and nutrition”的综述文章，系统梳理了类器官与器官芯片在食品研究不同领域中的前沿应用，为食品安全评估与营养机制研究提供了非常有启发意义的参考。

技术演进：从动物模型到器官芯片

传统食品研究高度依赖动物模型和二维细胞培养，但前者因种属差异难以精准预测人体反应，后者则无法模拟接近生理的微环境、组织结构和功能，从而降低了它们在研究复杂生物现象中的应用价值和相关性。

类器官（Organoids）技术的出现填补了这一空白。作为由干细胞自组织形成的三维微型组织，类器官能高度还原人源器官的关键结构与功能，已在脑、肠、肝、肾、肺、肿瘤等多种组织模型中取得成功。

在类器官基础上，器官芯片（Organ-on-a-Chip, OOC）通过整合微流控与生物工程，引入流体剪切力、周期性拉伸等动态生理条件，使体外模型更接近真实人体环境。图1清晰展示了从传统模型到类器官/OOC的对比，突显其在生理相关性上的巨大优势。

图 1 三种生物学研究模型的比较。二维细胞培养操作灵活，使其成为初步研究的灵活且高效的工具。另一方面，动物模型密切模拟现实生理条件，为复杂生物过程提供宝贵视角。类器官作为一种有前景的替代方案，结合了两种方法的优点，提供更高的可操作性和与高通量筛选方法的兼容性。

该综述介绍了食品安全和营养研究中采用的最新器官类/器官芯片技术进展（图2）：

图 2. 类器官/器官芯片在食品科学中的应用。类器官/器官芯片在食品科学领域已展现出广泛的研究应用。这些应用涵盖了多个关键领域，包括食品安全、食物吸收、功能性食品因子（指具有特定健康益处的食品成分，如维生素、矿物质、膳食纤维等）、食物过敏、风味感知以及人工食物的开发。

在食品领域，肠道类器官与味蕾类器官是两大核心模型，前者用于研究营养吸收与病原体感染，后者则为味觉感知机制研究开辟了新途径。

食品安全评估：精准模拟病原体入侵与毒物响应

食品安全的核心在于风险识别与评估。类器官/OOC凭借其高度仿生性，在食源性病原体研究和环境污染物毒性检测中展现出不可替代的价值。

食源性病原体研究

类器官模型能精确解析病原体的组织趋向性、宿主免疫应答及毒力机制。例如，利用“顶侧朝外”肠类器官模型，研究发现沙门氏菌偏好侵入顶侧，而李斯特菌则利用基底侧受体入侵，揭示了上皮细胞极性在感染中的关键作用（图3a, 3e）。此外，不同大肠杆菌亚型对肠段有特异性偏好，如EPEC（肠致病性大肠杆菌）偏好回肠，而EHEC（肠出血性大肠杆菌）则定植于直肠（图3b）。在宿主免疫方面，感染沙门氏菌的肠类器官会显著上调白介素相关基因，而志贺氏菌则通过NF-κB通路驱动炎症因子释放。更精妙的是，研究者构建了整合巨噬细胞的肠类器官单层系统，直观展示了免疫细胞如何在不破坏上皮屏障的情况下清除病原体（图3d）。

图 3。用于探索微生物感染的肠道类器官模型。(A)经鼠伤寒沙门氏菌-樱桃色感染一小时后的基底外侧和顶外侧类器官的3D共聚焦重建。(B)EAEC在粘附于人类肠道类器官时表现出五种不同的聚集模式：片状或微菌落粘附于十二指肠（d）细胞，弥漫性粘附于空肠（j）细胞，典型的堆叠砖块状粘附于回肠（i）细胞，以及网状粘附于结肠（c）细胞的相互连接的簇。(C)感染18小时后的尼氏菌（i）；感染18小时后的肠出血性大肠杆菌（ii）；感染后18小时后的尼氏菌（iii）；感染18小时后的肠出血性大肠杆菌（iv）。(D)ETEC感染下巨噬细胞-类器官共培养中巨噬细胞形态的变化（箭头）。CD14（巨噬细胞），红色；细胞核，蓝色；(E)单核细胞增生李斯特菌GFP（绿色）在感染15分钟后附着于基底外侧肠类器官或顶外侧肠类器官。(F)感染空肠弯曲菌（野生型（WT）或突变型cdtB）的小鼠结肠的结肠镜图像。

环境与食品毒素检测

在毒理学评估中，类器官模型比2D细胞更贴近人体真实反应。研究人员利用人源肝、心类器官评估铅、汞、铊等环境污染物的毒性，发现铊的毒性最强（图4a）。针对日益严重的微塑料（MPs）污染，研究显示，纳米级MPs可使结肠类器官活力下降20%，并显著上调炎症与凋亡基因（图4b）。更令人担忧的是，MPs可通过胎盘屏障影响胎儿。微工程胎盘芯片模型证实，即使低浓度MPs也会严重破坏胎盘屏障完整性，并深刻影响母体免疫细胞（图4c）。在食品原料毒素方面，人脑类器官研究发现，高温烹饪产生的丙烯酰胺会抑制神经元分化并诱导Tau蛋白异常磷酸化；而肠道微生物对食物成分的代谢转化也至关重要，例如，原花青素需经肠道菌群代谢为小分子酚类物质后，方能发挥其抗癌活性（图4e）。

图 4 用于食品安全风险评估的类器官模型。(A)通过活/死染色法对环境毒素对肝脏和心脏类器官的影响进行可视化评估。(B)心脏类器官标志物(i)；MPs的SEM图像(ii)；暴露于MPs后心脏类器官的PI-（红色）和钙染色（绿色）（iii）。(C)描述胎盘屏障多层结构的示意图(i)；胎盘屏障的最大强度z投影。绿色染色显示肌动蛋白，蓝色染色显示DNA，独特的母体区域红色染色显示ECAD(ii)。(D)I3C介导的杯状细胞频率增加更为明显。(E)低聚原花青素和姜黄素联合可有效抑制小鼠异种移植的肿瘤生长。

功能性食品研究：深度解析营养因子的作用机制

类器官/OOC为研究功能性食品因子的吸收、代谢及其对细胞命运的调控提供了前所未有的平台。

营养吸收与代谢

肠道是营养物质吸收的核心场所。肠类器官研究明确了SGLT1（钠-葡萄糖协同转运蛋白1）、GLUT2（促进性葡萄糖转运蛋白）等转运蛋白在葡萄糖吸收中的功能。通过器官芯片集成血管网络，研究者能实时观测营养物质从肠腔向“血液”的转运过程，为研究营养-药物相互作用提供了可能。

各类营养素的具体作用

碳水化合物：高浓度葡萄糖会导致肠类器官“葡萄糖毒性”，抑制干细胞活性；果糖则会损害肠道屏障功能（图5a）。相反，人乳寡糖（HMOs）能促进肠类器官成熟，保护上皮细胞免受损伤。

蛋白质与氨基酸：谷氨酰胺（Gln）是肠干细胞增殖的关键，缺乏Gln会导致隐窝萎缩（图5b）。色氨酸的微生物代谢产物（如吲哚衍生物）能激活芳香烃受体（AHR），促进肠道黏膜修复。

脂肪与脂溶性维生素：胆汁酸混合物能通过激活TGR5受体，促进肠干细胞再生。DGAT1基因缺陷患者的肠类器官在油酸刺激下无法正常形成脂滴，揭示了该酶在脂质代谢中的核心作用（图5c）。维生素A（视黄酸）则能增强干细胞干性，促进肠类器官形成（图5d）。

矿物质：铁、锌、铜、硒等微量元素对肠道功能至关重要。缺锌会导致肠类器官形成完全球形结构，表明其对细胞外基质和屏障功能的破坏。硒蛋白SEPP1在维持干细胞增殖期间的氧化还原稳态中扮演关键角色，其缺失会导致DNA损伤累积。

图 5 用于研究营养素-宿主相互作用的类器官模型。(A)杯状细胞、潘内特细胞和肠上皮细胞类器官的免疫荧光染色，以及未经一抗孵育的类器官增殖和分化生物标志物染色。(B)典型的共聚焦3D重建图像，显示培养24小时的肠类器官中5-乙炔基-2-脱氧尿苷（EdU）的掺入：2mM谷氨酰胺（Gln+）组、无谷氨酰胺（Gln−）组，第三组：谷氨酰胺剥夺24小时后，谷氨酰胺补救3小时后的图像。(C)免疫荧光染色图像，显示健康对照组、DGAT1突变患者8（P8）和DGAT1基因敲除类器官中的DAPI（蓝色）和LD540（黄色），在用载体对照（BSA）或1μM 油酸孵育17小时后的染色情况。(D)远端结肠细胞在视黄醇存在条件下培养，类器官进行Ki-67免疫组化，同时展示合并的DAPI染色图像。(E)体外CuSO₄·5H₂O处理后类器官形态的代表性图像。（F）钙粘蛋白-17成像。

感官与免疫模拟：味觉感知与食物过敏的新模型

类器官技术正逐步拓展至食品感官科学与免疫学领域。

味觉感知

味蕾类器官与微电极阵列（MEA）的结合，催生了“生物电子舌”系统（TOS）。该系统能像哺乳动物一样，识别酸、甜、苦、咸等基本味觉及其不同强度（图6c, 6d）。MEA芯片作为“味觉神经”，实时记录味蕾类器官在受到刺激时产生的电信号，为客观量化风味感知提供了革命性工具（图6a, 6b）。

图 6 用于研究食品风味感知的类器官模型。(A)应用于体外3D MEAs的示意图。(B)味蕾类器官的明场图像。(C)味觉类器官芯片TOS配置的示意图（i）；味蕾类器官芯片的明场图像，以及显示OTOP1和TAS1R2在味觉类器官中分布的免疫染色图像（ii）。(D)味觉类器官芯片对乙酸、蔗糖、PTC（苯硫脲）和氯化钠的响应。

食物过敏

在食物过敏研究中，源自乳糜泻（CeD）患者的十二指肠类器官高表达HLA-DQ2.5分子，且特定的麸质肽能选择性诱导上皮破坏，为研究自身免疫性肠病机制提供了理想模型（图7a）。此外，肺芯片模型能模拟支气管的收缩与舒张，用于研究因过敏而引起的肺部的炎症反应，并测试支气管扩张剂的疗效（图7b, 7c）。

图 7用于研究食物过敏的类器官模型。(A)过敏致敏和再接触过程的示意图。(B)肺片模型(i)；肺片模型的垂直横截面典型免疫荧光共聚焦显微图像，顶部视图显示表达β-微管蛋白IV（绿色）的纤毛细胞和表达CK5（品红色）的基底细胞，底部视图显示中心视图中MUC5AC阳性杯状细胞（绿色）和表达CC-10（绿色）的克拉细胞。(ii)；(C)肺片模型中模拟气体和液体流动的示意图。(D)使用类器官制作食物的示意图。

人工食品：从实验室培养到餐桌

类器官技术甚至可直接应用于食品生产。以色列公司Forsea利用新型类器官技术培养鱼肉，其核心优势在于无需支架材料，细胞能自组织成天然三维结构，不仅提高了食品安全性，还因内源性产生生长因子而大幅降低了培养成本。另一项研究则开发了多步骤培养肉生产流程：从牛、猪、鸡等动物获取细胞，在微流控芯片或培养板中形成细胞球，再经生物反应器大规模扩增，最终生产出人造肉（图7d）。

结论

类器官与器官芯片技术正深刻变革食品科学研究范式。它们在模拟人体生理、解析分子机制方面的卓越能力，使其在食品安全、营养研究、感官评价乃至未来食品制造等多个维度展现出巨大潜力。

尽管在模拟复杂体内微环境、实现多器官整合及标准化方面仍面临挑战，但随着生物材料、干细胞科学、3D生物打印和物理学的持续进步，这一技术必将为构建更安全、更健康的未来食品体系奠定坚实的科学基础。

文献链接：

Yiyan Zhou, Feiran Wang, Rui Zhao, Tianyi Huang, Wentao Su, Ya Wen, Zhixian He, Dong Li (2025) Advanced strategies in organoid/organ-on-a-chip for food safety and nutrition. Food Res Int. 219 117011. http://dx.doi.org/10.1016/j.foodres.2025.117011.