近年来，肿瘤免疫治疗正在深刻改变全球癌症治疗格局。从PD-1/PD-L1抑制剂到CAR-T细胞疗法，免疫系统已经成为继手术、放疗和化疗之后的重要抗癌力量。其中，免疫细胞连接器（Immune Cell Engagers，ICEs）被认为是最具突破性的抗体药物技术之一。它们通过精准连接肿瘤细胞与免疫细胞，使人体自身免疫系统能够主动识别并清除癌细胞。
本文介绍的这篇综述论文就是聚焦ICEs，这篇论文的英文原文标题为“From T Cell Engagers to Next-Generation Immune Cell Engagers for Cancer Immunotherapy”。这篇论文2026年6月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)，此文的第一作者和通讯作者是昌平实验室（国家实验室）的杨造鹏副研究员，另外一位作者是昌平实验室和清华大学的国际知名学者傅阳心教授。
此文的英文全文可点击链接免费下载： DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag030
在众多免疫细胞连接器中，T细胞连接器（T Cell Engagers，TCEs）发展最为迅速。自Blinatumomab获批以来，全球已有十余款TCE药物上市，在急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液肿瘤中展现出令人瞩目的疗效（参见下图）。TCE通常同时结合肿瘤相关抗原和T细胞表面的CD3分子，强制形成免疫突触，从而激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶，对肿瘤细胞实施精准杀伤。
图1 2009-2025年T细胞连接器（TCE）获批时间轴。
图中展示了代表性T细胞连接器药物的获批时间、对应靶点抗原以及T细胞重定向疗法的发展历程。（来自英文原文中的图1）
TCE的成功证明了“免疫重定向”这一理念的可行性。与传统单抗相比，TCE不依赖患者预先存在的抗肿瘤免疫反应，而是主动招募T细胞攻击肿瘤，因此具有极高活性。多个获批产品已在复发难治性患者中实现深度缓解，部分患者甚至获得长期生存获益。
然而，随着研究深入，科学家发现TCE并非万能。细胞因子释放综合征、神经毒性以及实体瘤疗效有限等问题仍然制约其进一步发展。实体瘤复杂的肿瘤微环境、抗原异质性和免疫抑制机制，使单纯依赖CD3激活往往难以获得持续疗效。
为突破这一瓶颈，下一代TCE开始引入共刺激信号设计。研究者将4-1BB、CD28以及CD2等共刺激分子与TCE结合，使T细胞不仅获得“启动信号”，还获得持续增殖和存活所需的“第二信号”。这种三特异性分子能够同时识别肿瘤、激活T细胞并提供共刺激，从而显著增强抗肿瘤效应，尤其在实体瘤领域展现出巨大潜力（参见图2）。
除了优化T细胞连接器之外，研究人员还将目光投向更多免疫效应细胞。γδT细胞连接器成为近年快速兴起的新方向。与传统αβT细胞不同，γδT细胞能够以非MHC依赖方式识别应激和恶性转化信号，因此不受HLA限制，更适合开发广谱免疫治疗产品。通过双特异性抗体招募γδT细胞，研究者希望获得兼具天然免疫和适应性免疫优势的新型抗癌策略（参见图2）。
自然杀伤细胞连接器（NK Cell Engagers，NKCEs）同样备受关注。NK细胞属于天然免疫系统核心成员，能够快速识别异常细胞并实施杀伤。与T细胞相比，NK细胞诱导细胞因子风暴的风险较低，因此具有更好的安全性。当前研究已经开发出双特异性、三特异性甚至四特异性NK连接器，通过同时激活CD16A、NKp46和NKG2D等受体，大幅提升NK细胞的肿瘤清除能力（参见图2）。
如果说TCE和NKCE主要承担“战斗部队”角色，那么髓系细胞连接器则更像免疫系统的“指挥中心”。树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞不仅参与清除肿瘤，还负责抗原呈递和免疫协调。通过靶向CD40、CD47/SIRPα等关键通路，髓系细胞连接器能够增强吞噬作用、促进T细胞启动，并重塑免疫抑制性肿瘤微环境，为实体瘤治疗提供新思路（参见图2）。
图2 免疫细胞衔接剂的作用机制 （来自英文原文中的图2）
值得关注的是，未来免疫连接器的发展趋势正在从单纯提高杀伤能力转向精准可控。蛋白酶激活型Probody连接器、Hemibody组装技术以及肿瘤局部递送策略，可使药物仅在肿瘤部位被激活，大幅降低脱靶毒性。同时，mRNA递送、溶瘤病毒表达以及CAR-T分泌连接器等创新平台，为体内持续产生免疫连接器创造了可能。
与此同时，药物构建技术也在快速演进。除了传统基因工程方法外，纳米药物平台、化学偶联和酶催化连接技术正在推动多特异性抗体进入模块化时代。通过灵活组装不同功能模块，研究人员能够快速构建兼具肿瘤靶向、免疫激活和微环境调控能力的复杂分子。
从产业视角来看，免疫细胞连接器已成为全球生物医药竞争的重要赛道。跨国药企和创新生物技术公司纷纷加码布局，多项重磅并购和授权交易不断出现。随着双特异性抗体平台成熟、临床数据持续积累以及生产工艺不断优化，免疫连接器有望成为继免疫检查点抑制剂之后的新一代肿瘤免疫治疗支柱。
展望未来，癌症免疫治疗将不再局限于招募单一类型免疫细胞，而是进入多免疫细胞协同作战时代。T细胞、γδT细胞、NK细胞以及髓系细胞有望通过精心设计的多功能连接器实现协同联动。未来的免疫连接器不仅是药物，更可能成为可编程免疫平台，根据不同肿瘤特点智能调控免疫反应。
从T细胞连接器的成功到下一代免疫细胞连接器的崛起，肿瘤免疫治疗正在经历从“单点激活”向“系统协同”转变。随着更多创新技术的成熟，人类有望构建更加精准、安全和高效的抗癌免疫网络，为难治性实体瘤和血液肿瘤患者带来新的希望。
参考文献
Zaopeng Yang, and Yang-Xin Fu. "From T Cell Engagers to Next-Generation Immune Cell Engagers for Cancer Immunotherapy." Antibody Therapeutics, 9, no. 3 (2026): 381–394. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag030
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