近年来，蛋白降解技术成为创新药研发的重要方向。其中，分子胶（Molecular Glue）通过诱导靶蛋白与E3连接酶形成新的蛋白-蛋白相互作用，实现选择性降解；而DAC（Degrader Antibody Conjugate/降解剂-抗体偶联物）则试图将抗体偶联药物与靶向蛋白降解理念结合，通过抗体递送降解剂，在肿瘤细胞内实现精准降解。相较传统ADC依赖细胞毒载荷杀伤肿瘤，DAC有望通过消除致病蛋白获得更持久、更精准的药效。
目前DAC载荷主要以PROTAC为代表，但PROTAC通常具有分子量大、极性高、药代性质复杂等局限。相比之下，分子胶分子量更小、结构更简单，更适合作为抗体偶联载荷，因此逐渐成为DAC领域的重要探索方向。
从DAC设计角度看，理想分子胶首先应具有强效降解活性。由于进入细胞后的有效浓度有限，载荷必须在低纳摩尔甚至皮摩尔水平诱导目标蛋白降解。高效降解能力能够降低DAR要求，减轻偶联对抗体性质的影响，并改善安全性窗口。
其次，分子胶应具备明确且可验证的作用机制。DAC开发周期长、成本高，如果载荷机制不清晰，将增加临床转化风险。理想候选物应明确结合特定E3连接酶，并具有可靠的降解谱和生物标志物体系。
第三，分子胶应具有较小分子量和良好理化性质。DAC需要经历血液循环、肿瘤富集、内吞、溶酶体释放等多个环节。较小的分子胶更有利于保持偶联物稳定性，并提高细胞内释放后的扩散能力。通常分子量低于700 Da、适中的脂溶性以及有限氢键供受体数量更有利于开发。
第四，载荷需要具有良好的细胞渗透性。与ADC释放的细胞毒药物类似，分子胶需在胞质或细胞核发挥作用。如果释放后难以穿越细胞器膜，其降解效率将明显下降。适度的被动扩散能力有利于充分接触E3连接酶和靶蛋白。
第五，分子胶应具有催化式降解特征。不同于占位抑制剂，一个分子胶分子理想情况下能够诱导多个靶蛋白被泛素化和降解。这种事件驱动模式能够降低所需暴露量，提高DAC治疗指数。
第六，应优先选择肿瘤依赖性强的靶点。DAC开发成本较高，因此目标蛋白最好是肿瘤生长的关键驱动因素，如转录因子、表观遗传调控蛋白或传统不可成药靶点。分子胶可突破传统抑制剂难以覆盖的靶点空间，体现技术优势。
第七，良好的旁观者效应需要谨慎评估。部分DAC项目希望释放后的降解剂扩散至邻近细胞，提高异质性肿瘤杀伤能力；但过强扩散也可能导致正常组织风险。因此需要根据适应症平衡渗透性与组织选择性。
第八，载荷必须具备化学可修饰性。DAC需要将连接子连接至分子胶特定位置。如果关键药效团被破坏，降解活性可能显著下降。因此候选分子应预留“exit vector”，允许偶联后仍保持稳定活性。
第九，载荷应保持足够代谢稳定性。分子胶在体内过快代谢会降低有效暴露；而代谢过慢又可能增加系统毒性。理想分子胶应在释放后保持适度半衰期，实现持续降解而不过度蓄积。
第十，安全性是决定成败的关键因素。由于分子胶可能重定向E3连接酶识别新的底物蛋白，因此必须系统评估新生底物谱、脱靶降解风险以及免疫毒性。高选择性是DAC商业化成功的重要前提。
从连接子设计角度，载荷必须能够兼容常见可切割连接子体系。例如蛋白酶敏感连接子、二硫键连接子或自毁型连接子。释放后应快速生成活性分子胶，避免中间体残留影响活性。
未来最具价值的DAC分子胶可能来源于新型E3连接酶体系。目前CRBN和DCAF15相关分子胶研究最为深入，但人体中存在超过600种E3连接酶。发现新的组织特异性E3连接酶，将显著扩大DAC适用范围。
此外，AI驱动的分子胶发现技术正在快速发展。借助结构生物学、蛋白互作预测和生成式AI，可以更高效地寻找能够诱导新型蛋白互作的化合物。这将为DAC提供更加丰富的载荷来源。
总体而言，适合作为DAC载荷的分子胶应同时具备高效降解活性、明确机制、小分子量、良好细胞渗透性、可偶联性、代谢稳定性和优秀安全性等特征。随着分子胶与抗体偶联技术持续成熟，未来DAC有望成为继ADC之后的重要精准治疗平台，并为传统不可成药靶点提供新的解决方案。
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