衰老如何影响身体应对感染的方式？
Sanchez等人在2006年1月14日《自然》杂志上撰文，通过研究不同年龄的小鼠对致命性细菌感染的反应来寻找这个问题的答案（Nature.2026 Jan 14.doi:10.1038/s41586-025-09923-x.Online ahead of print）。研究结果表明，使年轻小鼠能够生存的相同遗传程序会在以后的生活中增加死亡风险，换句话说：在危及生命的败血症中，保护幼鼠免于器官功能障碍的相同信号通路会加剧老年动物的损伤和致死性。这为Williams在1957年首次提出的进化理论提供了进一步的分子证据（Evolution.1957，11：398–411）。这项研究还表明，需要扩大治疗策略，考虑感染后器官功能障碍的年龄依赖性影响。对此，2006年1月14日，Soares和Jentho在自然杂志新闻与观点（NEWS AND VIEWS）栏目在线发表了一篇评论性文章：Ageing rewires the body’s tolerance to infection（年龄增长会改变身体对感染的耐受性）（Nature.2026 Jan 14.doi:10.1038/d41586-025-04091-4.Online ahead of print）。
败血症是由宿主对不同类别的病原体感染（最常见的是细菌，但也包括病毒、真菌和原生动物寄生虫）的失调反应引起的。Sanchez及其同事将年轻和老年小鼠（分别代表人类20-30岁和56-69岁的年龄）群体暴露于一种细菌感染中，这种感染导致每组一半的小鼠死于败血症——一种以器官功能障碍为特征的对感染的失调反应（图1）。他们识别和描述了决定生存的应激反应遗传程序中的年龄依赖性差异（Trends Immunol.2014;35(10):483-94）：身体保护自己免受器官功能障碍（组织损伤控制）的方式，与对抗病原体的机制分开。他们的发现挑战了普遍认为的随着年龄增长而增加的感染易感性主要归因于免疫系统的逐渐衰退的观点（Immunity.2025，11;58(11):2646-2669）。
尽管年轻小鼠和老年小鼠都发展出了相似的细菌负担（图1），但这两组小鼠在疾病的严重程度和结果上却有明显的差异。未存活的年轻小鼠发展出了心脏肌肉肿大（心肌病），伴有严重的充血（这降低了心脏有效泵血的能力）和心脏损伤。相比之下，未存活的老年小鼠则表现出心脏萎缩（肌肉萎缩）和比年轻小鼠更明显的肾衰竭。这些相反的模式表明，控制组织损伤的机制在本质上有所不同，并且依赖于年龄。这些模式反映了疾病耐受性，这是一种进化的防御策略，通过限制组织损伤而不是直接针对病原体来支持宿主对感染的生存（Science.2012，24;335(6071):936-41）。
Sanchez等通过Williams提出的拮抗多效性的进化概念来解释他们的发现。该理论认为，在生命早期赋予生物体适应性优势的基因可能在生命后期（生殖期过后，自然选择压力减弱时）对健康产生成本。换句话说表示，进化会优先优化年轻时的防御机制，哪怕这可能以牺牲年老时的健康为代价。这就是“年轻时有益，年老时有害”的现象。
Sanchez及其同事们证明了转录因子Foxo1的表达驱动基因Trim63（编码MuRF1蛋白的基因）在心脏中的表达，MuRF1是一种参与降解肌肉蛋白质的酶，这种酶可以帮助心肌和骨骼肌细胞将大分子分解为可用能量，从而可以保护年轻小鼠免受感染引起的心脏重塑和损伤，阻止多器官衰竭，起到了“护心符”的作用。然而，在老年宿主中，同样的途径会导致更严重的心脏病理变化和死亡风险增加，成为导致心脏扩大的“催命符”（图1）。
长期以来，Foxo1因其在代谢、长寿和细胞抗应激能力中的关键作用而广为人知（Nat Rev Mol Cell Biol.2024，25(1):46-64）。在Sanchez及其同事的发现中特别有趣的是，在感染背景下，Foxo1功能随年龄增长而逆转。在年轻小鼠中，心脏Foxo1基因表达防止了心脏肥大并促进了生存。抑制或删除Foxo1基因使年轻动物对感染更加敏感。年轻小鼠中Trim63表达的丧失产生了与Foxo1基因遗传删除类似的效果，导致心脏肥大、多器官损伤，并增加了感染后败血症死亡的风险（图1）。在老年小鼠中发现了相反的结果：Foxo1基因缺失或抑制提高了存活率，Trim63缺乏保护老年小鼠免受败血症的侵害。值得注意的是，心脏重塑的模式被逆转了：年轻败血症幸存者有轻微的心脏萎缩，而老年幸存者发展为心脏肥大。尽管细菌负担相似，这种特定于年龄的致命心脏改变的逆转发生了，这表明这些变化反映了驱动疾病耐受感染的组织损伤控制机制的变化（图1）。
图1 疾病耐受性随年龄变化。a，在年轻小鼠中，这条信号通路保护心脏免受病理性扩大（心脏肥大），防止进一步的器官损伤。b，在老年小鼠中，同样的通路驱动肌肉萎缩（萎缩）、器官损伤和感染后的死亡风险。这些发现反映了进化中的一个概念，称为拮抗多效性：在生殖年份期间，通过组织损伤控制增强疾病耐受性的压力反应，可以在生殖后生活中产生致命成本。Nature.2026 Jan 14.doi:10.1038/d41586-025-04091-4.Online ahead of print.
Soares和Jentho认为，这些发现与进化医学领域的新兴概念一致，表明宿主生物体的免疫防御可能为了早期生活的适应性而优化，以牺牲后来的功能障碍为代价。例如，在生物或环境挑战面前维持稳态的炎症反应调节基因，可以在整个生命周期中显示出拮抗多效性。心脏肌肉细胞中的Foxo1-Trim63轴表明，在免疫系统介导的炎症防御中，拮抗多效性起作用，并且这种现象发生在调节应激反应的基因中，这些基因在感染期间维持组织功能和完整性。
Soares和Jentho指出，这些发现对败血症治疗的发展具有影响：目前的治疗方法不足，主要集中在控制感染源和给予抗生素以及器官支持上。Sanchez及其同事的研究表明，针对组织损伤控制机制的干预措施可能具有年龄依赖性的益处。例如，激活Foxo1或其下游效应物MuRF1可能对年轻人有益，但对老年人可能有害，这突出了在这样治疗方法中进行年龄分层的需求。换句话说，针对未来感染的干预措施，应针对不同年龄群体的个性化感染治疗，而不再采用“一刀切”的办法。
Soares和Jentho评论道，与任何突破性发现一样，有几个关键问题出现了。心肌细胞中的Foxo1–Trim63信号传递是如何随着年龄的增长从保护性转变为损伤性的？基线心脏结构、代谢和应激反应也会随着年龄的增长而变化——这些变化是否会影响感染后的存活率？其他器官系统或应对不同病原体时是否也存在类似的年龄依赖性逆转？小鼠研究在多大程度上会导致治疗败血症的新方法仍有待确定。然而，它确实强化了将宿主免疫反应的研究扩展到针对病原体的传统细胞和分子成分之外的需求。
Soares和Jentho最后强调，FOXO1–TRIM63信号是否在人类败血症中表现出与年龄相关的多效性，需要进一步研究。如果是这样，确定哪些人群可能从靶向这些途径中获益将是关键。尽管如此，这项研究为理解进化如何塑造终身对感染的反应做出了重大贡献，并强调了基础研究在指导败血症治疗方法开发方面的价值。
26-1-18日于济南
主要参考文献
Nature. 2026 Jan 14. doi: 10.1038/s41586-025-09923-x. Online ahead of print.
Nature. 2026 Jan 14. doi: 10.1038/d41586-025-04091-4. Online ahead of print.
(One Health 8：年龄是决定感染时是否生死的关键吗？)
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