量子肿瘤学
癌症庞大的基因多样性背后，可能隐藏着一组数量少得出人意料、且在不同患者间共有的稳定细胞状态。研究人员通过识别维持这些细胞状态的核心调控因子，有望找到癌症的薄弱靶点，从而简化肿瘤治疗方案。
在癌症纷繁紊乱的基因表象之下，肿瘤细胞或许仅局限于少数几种反复出现的细胞状态，这为癌症治疗指明了一条更为简洁的研究方向。
人们通常认为癌症的特点是高度复杂：海量突变、不断变化的细胞群，以及在外界压力下持续演化的肿瘤。但安德里亚·卡利法诺的研究提出了一个令人意外的猜想：在所有这些变异之下，癌细胞可能只能维持少数几种稳定状态。
正是这种隐藏的有序性，让原本受训成为物理学家、如今投身癌症研究的卡利法诺，将癌症称作一种“量子疾病”。这并非字面意义上的类比，而是表达这样一种观点：肿瘤细胞可以处于离散的生物状态，就像原子中的电子只能处于特定能级。
“我们只是顺着数据开展研究。”卡利法诺说。他是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院克莱德56级暨海伦·吴化学生物学讲席教授，同时担任纽约生物中心负责人。“我们反复观察到，每一类癌症都只具备有限数量的细胞状态。就像原子内的电子只能处于有限的量子化能级，癌细胞只能占据这些稳定状态中的一种，或是在不同状态间快速转换。更关键的是，对于同一种癌症类型，几乎所有患者体内的这些细胞状态都是一致的。”
卡利法诺团队近期在《自然·遗传学》发表的两篇论文进一步佐证了这一观点。如果研究人员能够确定某类癌症所有可能的细胞状态，并找到能够清除每一种状态的药物，就有望研发适用于大量患者的治疗方案，而不是为每一个肿瘤单独制定不同疗法。
有限的癌症状态图谱
“如果癌症具备这种‘量子化’特性，好消息就是我们或许不再需要个体化医疗。”卡利法诺表示，“只需要一套联合疗法，靶向这少数几种可检测的独立细胞状态即可；这套联合方案理论上对几乎所有患者都有效。”
胰腺癌细胞仅存在六种独立状态
彩色标记的细胞代表胰腺肿瘤中处于不同细胞状态的细胞。研究人员检测的所有胰腺肿瘤中，一共只识别出六种不同的细胞状态。图片来源：莱斯等人，2026，《自然·遗传学》
传统化疗与放疗针对多数肿瘤的一大特征：细胞快速分裂。这类手段主要通过造成严重的DNA损伤杀伤细胞，但体内同样快速增殖的健康组织也会受到损害。
靶向治疗的选择性更强。例如赫赛汀，可以阻断异常的HER2信号通路，该通路会导致癌细胞不受控制地增殖。这类药物推动了个体化医疗的发展——即根据单个肿瘤检出的突变匹配对应治疗方案。
但这一思路面临规模难题。一个肿瘤可以携带大量基因变异，而同一种癌症的不同患者，突变组合可能千差万别。癌细胞还会在治疗压力下发生演化，耐药细胞群得以存活并扩张。
跳出突变本身看癌症
卡利法诺认为，只聚焦突变的治疗方案，仅仅解决了疾病的一部分问题。
“靶向癌症基因（也就是所谓癌基因）的突变，是一个非常有力的思路。”卡利法诺说，“但多数情况下，它只能延长患者一小段生存期。现实是癌症远比这复杂，大约2000个癌基因能形成的突变组合数量，比宇宙中的原子总数还要多。”
因此他的团队研究的是：这些突变最终会把细胞塑造成什么样子。多条完全不同的基因变化路径，最终都可以汇聚成同一种细胞状态；处于该状态的细胞会依赖同一组蛋白质，也可能拥有相同的治疗弱点。
“我原本是物理学家，物理学家的工作就是弄清楚事物的运行原理。”卡利法诺说，“癌症就像一个布满杠杆、滑轮与齿轮的复杂装置，各个部件协同运转。我们能否完整还原这套机制，解释我们观测到的现象？”
寻找癌症的核心调控因子
为还原这套机制，卡利法诺团队采集活癌细胞的分子数据，以此构建癌症的数学模型。研究目标是找出决定细胞身份的蛋白质，而不只是简单罗列细胞携带的全部突变。
分析重点锁定一类被称为核心调控因子的蛋白质，它们协同作用维持细胞的恶性状态。卡利法诺形容：“它们就像是掌控细胞状态的指挥官。如果抑制这些蛋白质——也就是癌症核心调控因子，细胞就无法继续维持恶性状态。”
弥漫性中线胶质瘤具备有限的细胞状态
研究发现弥漫性中线胶质瘤只存在少数几种不同细胞状态。图片来源：卡尔沃·费尔南德斯等人，2026，《自然·遗传学》
该团队早期研究显示，核心调控因子的组合种类少得惊人。研究分析了来自20多个癌症队列、超过一万份样本，仅识别出112种不同细胞状态。后续单细胞研究发现，有一种癌症仅存在单一细胞状态；目前检测过的所有癌症中，最多不超过七种状态。
数量有限意味着不同患者之间存在共通的癌症弱点。即便两个肿瘤的突变完全不同，只要细胞处于同一种状态，就可能依赖相同的核心调控因子。
胰腺癌的六种细胞状态
识别这些细胞状态仅仅是第一步。一个肿瘤内部可以同时包含多种细胞群；当环境改变，或是治疗清除了其他细胞时，部分细胞还可以从一种状态切换到另一种。
在8月26日发表于《自然·遗传学》的论文中，帕斯夸莱·莱斯、米科·图鲁宁与阿尔瓦罗·库里埃尔·加西亚对数十万胰腺癌细胞开展单细胞分析。结果发现所有肿瘤中的细胞，都来自这六种状态。
“患者之间真正的差异，不在于癌细胞的状态类型，而在于不同状态细胞所占的比例；而突变的主要作用似乎就是改变这个比例。”卡利法诺说。
该发现表明：突变更多是改变肿瘤内部各类细胞状态的占比，而不是创造出新的细胞状态类型。这也解释了为什么基因层面差异巨大的肿瘤，最终会表现出相似的生物学特征。
为什么单一药物往往不够
“好消息是，所有患者体内都存在相同的细胞状态。如果找到几种药物联合起来，覆盖全部状态，这套联合方案就有潜力实现根治。坏消息是，胰腺癌中每一种状态都可以自发转变成其他任意状态，这意味着我们几乎不可能只用一种药物治疗这类肿瘤。”
一种药物或许可以消灭处于某一状态的细胞，但存活下来的细胞会切换为另一种状态，让肿瘤重新生长。因此有效的疗法，需要同时攻击所有可能的细胞状态。
每种药物针对一类特定细胞状态，组合在一起，堵住癌细胞所有可能的逃逸途径。
针对一种致命儿童脑瘤
弥漫性中线胶质瘤，是检验这套治疗策略的理想模型。这是一种罕见的儿童脑部恶性肿瘤，致死率100%，治疗难度极高；肿瘤长在掌管人体核心机能的敏感脑组织区域。
卡利法诺实验室的研究生埃丝特·卡尔沃·费尔南德斯，使用临床级算法OncoTreat和OncoTarget，筛选现有药物，寻找能够靶向这类肿瘤细胞状态的候选药。她筛选出三种候选药物：阿伐普利尼、鲁索替尼和拉罗替尼，三者联用有望覆盖该病检出的全部七种细胞状态。
在4月22日发表于《自然·遗传学》的论文中，卡尔沃·费尔南德斯通过实验室实验证实，每种药物都可以作用于目标细胞状态。除一组之外，其余两组互补的双药联用方案，疗效都显著优于单药。
研究团队现在希望开展临床试验，测试完整的三药联合方案。虽然这三种药物均已上市，但三者联用治疗弥漫性中线胶质瘤的安全性与疗效，仍需在患者身上验证。
从数学模型走向临床治疗
“这就是我们的终极目标。我们很多工作听起来偏向理论，”卡利法诺说，“但我们所有预测结果都会在实验室验证，条件允许时进入临床。我们已经证实，这套分析方法能够为多线治疗失败的患者，筛选有效的治疗方案。”
“希望通过找到靶向这些高度保守、量子化癌症状态的药物，帮助更多患者。”
参考文献：
“Systematic design of combination therapy by targeting master regulators of coexisting diffuse midline glioma cell states” by Ester Calvo Fernández, Lorenzo Tomassoni, Xu Zhang, Junqiang Wang, Aleksandar Obradovic, Pasquale Laise, Aaron T. Griffin, Lukas Vlahos, Hanna E. Minns, Diana V. Morales, Christian Simmons, Matthew Gallitto, Hong-Jian Wei, Timothy J. Martins, Pamela S. Becker, John R. Crawford, Theophilos Tzaridis, Robert J. Wechsler-Reya, James Garvin, Robyn D. Gartrell, Luca Szalontay, Stergios Zacharoulis, Cheng-Chia Wu, Zhiguo Zhang, Andrea Califano and Jovana Pavisic, 22 April 2026, Nature Genetics.
“Developmental and MAPK-responsive transcription factors regulate distinct malignant cell states and associated genetic dependencies in pancreatic cancer” by Pasquale Laise, Mikko Turunen, Alvaro Curiel-Garcia, Lorenzo Tomassoni, H. Carlo Maurer, Ela Elyada, Bernhard Schmierer, Jeremy Worley, Jordan Kesner, Xiangtian Tan, Ester Calvo Fernandez, Yuanqing Xue, Yining Chen, Kelly Wong, Urszula N. Wasko, Somnath Tagore, Alexander L. E. Wang, Sabrina Ge, Alina C. Iuga, Aaron T. Griffin, Winston Wong, Gulam A. Manji, Mariano J. Alvarez, Faiyaz Notta, David A. Tuveson, Kenneth P. Olive and Andrea Califano, 26 August 2026, Nature Genetics.
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