被忽视的痴呆风险：微血栓

科学家发现了一种关键相互作用，或有助于解释阿尔茨海默病的发病机制。

一种脑蛋白与血液蛋白之间的毒性关联，可能是引发阿尔茨海默病的潜在导火索。

长期以来，研究人员已知阿尔茨海默病的特征是大脑中出现异常斑块与蛋白缠结。近年来，研究焦点逐渐转向大脑血管，以及血管系统异常如何影响疾病进程。然而，尽管已有数十年研究成果，这些发现仍未催生出能够完全阻止或逆转阿尔茨海默病的治疗方法。一个重要原因是，科学家尚未完整阐明脑细胞随时间逐渐受损的机制。

异常血凝块与早期脑损伤

最新研究揭示了β-淀粉样蛋白（Aβ）与纤维蛋白原——一种参与凝血的主要血液蛋白——之间的有害相互作用。当Aβ与纤维蛋白原结合时，二者会形成难以被机体清除的异常血凝块。这些持续存在的凝块与脑部血管炎症及损伤相关。即使少量形成的这种复合物，也足以触发阿尔茨海默病的早期特征，包括突触丢失、炎症加剧以及血脑屏障受损。

这些发现进一步支持血管问题直接导致神经退行性病变的观点，同时也指向一种以Aβ/纤维蛋白原复合物为靶点的潜在新型治疗策略。

“单独使用大剂量Aβ或纤维蛋白原，才会对阿尔茨海默病模型大脑造成严重损伤，”洛克菲勒大学西德尼·斯特里克兰实验室的研究副教授艾琳·诺里斯表示，“但当两者形成复合物时，只需极少量就能引发损伤。Aβ与纤维蛋白原之间存在协同效应。”

 一项研究近二十年的蛋白复合物

洛克菲勒大学帕特里夏与约翰·罗森瓦尔德神经生物学与遗传学实验室对Aβ/纤维蛋白原相互作用的研究已持续近二十年。该团队早期研究证实Aβ会与纤维蛋白原结合，并将这种结合与阿尔茨海默病的发生关联起来。当时，血管健康在疾病中起核心作用的观点还存在争议。

“直到最近，随着该领域多项突破出现，人们才开始认可血管系统参与阿尔茨海默病的发病过程，”诺里斯说，“自最初发现以来，我们一直致力于研究血管功能异常影响阿尔茨海默病的具体机制。”

在脑组织与小鼠体内验证直接作用

尽管这种相互作用已被发现，研究人员仍需确定该复合物本身究竟能造成多大程度的损伤。团队在实验室中制备少量Aβ/纤维蛋白原复合物，并将其作用于小鼠脑切片与活体小鼠。这一方法使他们能在受控环境与活体系统中密切观察其影响。

“我们希望直观展示损伤过程，精准聚焦突触前、后末梢如何受损，”研究助理埃莉萨·尼科洛索·西莫内斯-皮雷斯说。

结果十分显著：单独使用Aβ或纤维蛋白原，即便浓度较高，造成的损伤也微乎其微；与之相反，低浓度复合物即可损伤突触，并触发阿尔茨海默病的多种典型特征，包括炎症与血脑屏障破坏。当研究人员使用抗体阻止Aβ与纤维蛋白原结合时，有害作用明显减轻，证实复合物本身是致病关键。

“我们证明，这种复合物确实会导致血脑屏障渗漏，而单独的蛋白则不会，”西莫内斯-皮雷斯表示，“血脑屏障受损会让血液蛋白进入大脑，进而造成进一步损伤。”

迈向全新治疗靶点

该研究的一大优势是同时采用脑切片与活体动物模型。“这是一项体外与体内结合的研究，两者得出一致结果，”诺里斯说，“当我们在细胞培养与活体生物中观察到相同现象时，对结果的信心会大幅提升。”研究人员计划进一步深入探究其底层机制，以阐明这种分子结合为何会造成如此严重的损伤。

该发现还可能对早期诊断与预防具有重要意义。研究表明，在记忆力减退或其他认知症状显现之前，微量Aβ/纤维蛋白原复合物就足以启动阿尔茨海默病相关病变。暴露于该复合物的小鼠体内，磷酸化tau181水平升高——这是一种可在人类症状出现前数年用于检测阿尔茨海默病的生物标志物。这提示，该研究反映了阿尔茨海默病进程的最早阶段，针对该复合物的早期干预或可延缓甚至阻止疾病发生。

多通路共同驱动的复杂疾病

阿尔茨海默病由多种生物学过程共同驱动，研究人员强调，没有单一因素可以完全解释该病。尽管如此，他们认为Aβ/纤维蛋白原通路值得更深入关注。

“这不是一种简单的疾病，”西莫内斯-皮雷斯说，“许多其他因素也会诱发神经毒性，我们绝非认为抑制这种复合物形成就能治愈阿尔茨海默病。但靶向该复合物或许能减轻部分病理改变，若与其他疗法联用，效果可能更佳。”